Warum Männer häufiger an Krebs erkranken als Frauen: Was die Forschung zeigt

In nahezu jedem Land mit zuverlässigen Krebsregistern wird bei Männern häufiger Krebs diagnostiziert als bei Frauen. Dabei geht es nicht nur um Krebsarten, die mit den Fortpflanzungsorganen zusammenhängen und sich offensichtlich zwischen den Geschlechtern unterscheiden. Selbst wenn diese Krebsarten aus der Statistik herausgerechnet werden, weisen Männer insgesamt weiterhin eine höhere Rate an Krebsneuerkrankungen auf – ein Maß, das Forschende als Inzidenzrate bezeichnen. Dieser Unterschied ist seit Jahrzehnten dokumentiert, doch erst in den vergangenen etwa 15 Jahren hat die Wissenschaft begonnen zu erklären, warum er besteht.

Wie groß ist der Unterschied, und wo zeigt er sich am deutlichsten?

Das Ausmaß des Unterschieds zwischen Männern und Frauen ist nicht bei allen Krebsarten gleich. Bei manchen Krebsarten ist er kaum feststellbar. Bei anderen werden Männer um ein Mehrfaches häufiger diagnostiziert als Frauen. Groß angelegte Analysen von Daten aus Krebsregistern haben gezeigt, dass Blasen-, Speiseröhren- und Leberkrebs zu den Krebsarten mit den größten Unterschieden zwischen den Geschlechtern gehören. Männer sind davon deutlich häufiger betroffen, selbst wenn bekannte Risikofaktoren berücksichtigt werden. Andere Krebsarten, darunter viele der häufigsten, zeigen einen geringeren, aber dennoch konsistenten Überschuss bei Männern.

Diese Ungleichmäßigkeit ist selbst ein Hinweis. Wäre die Erklärung etwas Einfaches und Einheitliches – etwa, dass Männer grundsätzlich größer sind oder im Durchschnitt länger leben –, würde der Unterschied bei den verschiedenen Krebsarten ungefähr ähnlich aussehen. Stattdessen variiert er stark. Das deutet eher auf mehrere krebsspezifische Mechanismen als auf eine universelle Ursache hin.

Lebensstil und Exposition erklären einen Teil, aber nicht alles

Ein Teil der Erklärung ist naheliegend. Männer haben in der Vergangenheit häufiger geraucht, mehr Alkohol konsumiert und häufiger in Berufen mit stärkerer Belastung durch industrielle Karzinogene gearbeitet als Frauen. Alle drei Faktoren sind anerkannte Einflussgrößen des Krebsrisikos. Eine detaillierte Analyse aus dem Jahr 2022, in der modelliert wurde, wie viel dieser Faktoren zum Unterschied zwischen den Geschlechtern beitragen könnten, ergab, dass sie einen bedeutenden Teil der Unterschiede bei einigen Krebsarten erklären – insbesondere bei solchen, die stark mit Tabak und Alkohol zusammenhängen.

Dieselbe Analyse zeigte jedoch auch, dass bekannte verhaltensbezogene und umweltbedingte Risikofaktoren einen großen Teil des Unterschieds unerklärt lassen, besonders bei Krebsarten wie Leber- und Blasenkrebs. Anders gesagt: Selbst ein Mann und eine Frau mit identischer Rauchergeschichte, identischen Trinkgewohnheiten und gleicher beruflicher Belastung würden nicht zwangsläufig dasselbe Krebsrisiko haben. Neben dem Verhalten trägt also noch etwas anderes dazu bei. Dieses Etwas scheint in grundlegenden biologischen Eigenschaften zu liegen: den Chromosomen, Hormonen und Immunsystemen, die sich von Geburt an zwischen Männern und Frauen unterscheiden.

Ein verborgener Vorteil auf dem X-Chromosom

Ein Hinweis liegt in einer grundlegenden Besonderheit der weiblichen Genetik. Frauen besitzen zwei X-Chromosomen, Männer ein X- und ein Y-Chromosom. Früh in der Entwicklung wird in jeder Zelle eines der beiden X-Chromosomen einer Frau größtenteils abgeschaltet. Dieser Vorgang wird X-Inaktivierung genannt und verhindert, dass Frauen die doppelte normale Menge X-chromosomaler Gene bilden. Die Abschaltung ist jedoch unvollständig. Eine Reihe von Genen bleibt auf beiden Kopien aktiv und entgeht somit der Inaktivierung.

Das ist bedeutsam, weil mehrere wichtige Tumorsuppressorgene – Gene, die normalerweise als Bremsen für ein abnormales Zellwachstum wirken – auf dem X-Chromosom liegen. Untersuchungen, in denen diese der Inaktivierung entgehenden Gene kartiert wurden, ergaben, dass Frauen möglicherweise eine funktionierende Ersatzkopie bestimmter Tumorsuppressoren besitzen, die Männern schlicht fehlt, da Männer von vornherein nur ein X-Chromosom haben. Man kann sich das wie einen Ersatzschlüssel für ein Schloss vorstellen: Wenn eine Genkopie beschädigt oder stillgelegt ist, kann die zweite Kopie manchmal weiterhin ihre Aufgabe erfüllen. Männer haben mit nur einem X-Chromosom diese Absicherung nicht.

Was geschieht, wenn Männer einen Teil ihres Y-Chromosoms verlieren?

Auch das Y-Chromosom hat seine eigene Geschichte – und sie entfaltet sich mit zunehmendem Alter. Wenn Männer älter werden, tritt in einigen ihrer Blutzellen eine überraschend häufige Veränderung auf: Ein Teil der Zellen verliert das Y-Chromosom vollständig. Dies wird als Mosaikverlust des Y-Chromosoms oder mLOY bezeichnet, weil nur ein Teil der Zellen und nicht alle Zellen eines Mannes betroffen sind.

Arbeiten unter Leitung der Forschungsgruppe des Genetikers Jan Dumanski zeigten zunächst, dass Männer mit einem höheren Ausmaß dieses Y-Chromosomverlusts in ihrem Blut kürzer überlebten und über mehrere Krebsarten hinweg ein deutlich höheres Risiko für eine Krebsdiagnose hatten als Männer, deren Blutzellen das Y-Chromosom behielten. Eine damit zusammenhängende Studie aus demselben Forschungsnetzwerk ergab, dass Rauchen – einer der wenigen veränderbaren Faktoren, die mit diesem Phänomen in Verbindung stehen – seinerseits mit höheren Raten des Y-Chromosomverlusts verbunden war. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass mLOY ein biologischer Marker für eine beschleunigte Alterung von Blutzellen sein könnte. Dieses Phänomen tritt nur bei Männern auf, weil Frauen kein Y-Chromosom besitzen, das sie verlieren könnten.

Hormone, Entzündung und das Immunsystem

Auch Sexualhormone hinterlassen außerhalb der Fortpflanzungsorgane Spuren beim Krebsrisiko. In Laborstudien zu Leberkrebs wurde festgestellt, dass männliche Sexualhormone über einen Signalweg, der mit der Androgenrezeptor-Signalübertragung verbunden ist, die Produktion eines entzündungsfördernden Signalmoleküls namens IL-6 begünstigen. Dabei handelt es sich um ein zelluläres Kommunikationssystem, das von männlichen Hormonen wie Testosteron aktiviert wird. Untersuchungen aus dem Labor von Michael Karin zeigten, dass diese hormongetriebene Entzündung dazu beitrug zu erklären, warum sich bei männlichen Mäusen häufiger und aggressiver Leberkrebs entwickelte als bei weiblichen Mäusen. Östrogen schien diese Entzündungsreaktion dagegen abzuschwächen. Das liefert einen plausiblen Mechanismus dafür, warum auch beim Menschen Leberkrebs deutlich häufiger bei Männern auftritt.

Das Immunsystem selbst verhält sich bei den Geschlechtern unterschiedlich, was möglicherweise über die Leber hinaus Schutzwirkungen hat. Frauen entwickeln im Allgemeinen stärkere angeborene und adaptive Immunreaktionen als Männer. Es wird angenommen, dass dieses Muster teilweise auf der zusätzlichen Menge bestimmter X-chromosomaler Immungene beruht, die der Inaktivierung entgehen. Da die Immunüberwachung – die routinemäßige Suche des Körpers nach abnormen oder krebsartigen Zellen – stark von denselben Immunwegen abhängt, könnte ein aufmerksameres Immunsystem teilweise erklären, warum bei Frauen insgesamt weniger nicht fortpflanzungsbezogene Krebsarten diagnostiziert werden.

Beeinflusst das Geschlecht auch die Wirkung einer Behandlung?

Diese biologischen Unterschiede sind nicht unbedingt bedeutungslos, sobald Krebs diagnostiziert wurde. Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von Immuntherapiestudien ergab, dass sich der Nutzen dieser Behandlungen zwischen Männern und Frauen etwas unterschied. Das Muster war jedoch nicht bei jeder Krebsart und jedem untersuchten Medikament gleich. Das bedeutet nicht, dass ein Geschlecht schlecht auf Immuntherapie anspricht. Es bedeutet, dass das Ausmaß des Nutzens im Durchschnitt der ausgewerteten Studien zwischen den Gruppen nicht identisch war. Forschende versuchen weiterhin herauszufinden, welche biologischen Faktoren – darunter die oben beschriebenen Unterschiede des Immunsystems – dafür verantwortlich sein könnten.

Ein Muster mit vielen miteinander verknüpften Faktoren

Umfassendere Übersichtsarbeiten zur Krebsbiologie beschreiben Geschlechtsunterschiede, die über Hormone und Chromosomen hinausgehen. Sie betreffen grundlegende zelluläre Signalwege und Stoffwechselwege, die sich in männlichen und weiblichen Zellen bereits ab den frühesten Entwicklungsstadien unterschiedlich verhalten. Das passt zu einem breiteren Muster, das bei menschlichen Erkrankungen beobachtet wird: Die genetische Architektur selbst – also die grundlegende Struktur der Zusammenhänge zwischen Genen und Krankheitsrisiko – unterscheidet sich häufig nach Geschlecht. Diese Unterschiede spiegeln tiefgreifende evolutionäre und genomische Besonderheiten zwischen Männern und Frauen wider und nicht nur die Hormonexposition im Erwachsenenalter.

Das alles bedeutet nicht, dass ein bestimmter Mann zwangsläufig Krebs entwickeln wird oder dass eine bestimmte Frau davor geschützt ist. Es handelt sich um Muster auf Bevölkerungsebene und nicht um Vorhersagen für einzelne Menschen. Außerdem gibt es zahlreiche Ausnahmen, darunter Männer, die an Brustkrebs erkranken, und Frauen, die Krebsarten entwickeln, die typischerweise eher mit Männern in Verbindung gebracht werden. Die vorliegenden Erkenntnisse zeigen, dass der Unterschied beim Krebsrisiko zwischen Männern und Frauen kein einzelnes Rätsel mit nur einer Antwort ist. Er ist vielschichtig und entsteht aus genetischen Faktoren, die bereits bei der Empfängnis vorhanden sind, hormoneller Signalübertragung über das gesamte Leben, der Immunfunktion sowie dem unabhängigen Einfluss von Verhalten und Umwelt. Wie genau diese Faktoren bei den einzelnen Krebsarten ineinandergreifen, wird weiterhin erforscht.