Warum Mammografien und Pap-Abstriche so unterschiedlich funktionieren

Ein Pap-Abstrich und eine Mammografie werden beide als Krebsfrüherkennungsuntersuchungen bezeichnet. Sie suchen jedoch nicht nach denselben Veränderungen und funktionieren auch nicht auf dieselbe Weise. Bei der einen Untersuchung werden Zellen von der Oberfläche des Gebärmutterhalses entnommen und unter dem Mikroskop untersucht. Bei der anderen wird eine Röntgenaufnahme der gesamten Brust angefertigt, um nach einer Raumforderung oder einer auffälligen Ansammlung von Kalziumablagerungen zu suchen. Dieser Unterschied ist keine Frage persönlicher Vorlieben oder der verfügbaren Technik. Er ergibt sich unmittelbar daraus, wie die jeweiligen Krebsarten entstehen.

Was eine Untersuchung zu einer „Screening“-Untersuchung macht

Eine Screening-Untersuchung wird bei Menschen durchgeführt, die sich vollständig gesund fühlen und keinerlei Symptome haben. Sie soll eine Erkrankung erkennen, bevor sie sich auf andere Weise bemerkbar machen würde. Eine diagnostische Untersuchung ist etwas anderes: Sie wird eingesetzt, sobald etwas Anlass zu einem Verdacht gegeben hat – etwa ein Symptom, ein Knoten oder ein auffälliges Screening-Ergebnis. Screening muss auf Bevölkerungsebene funktionieren und sich meist an gesunde Menschen richten. Deshalb muss es einfach, wiederholbar und einigermaßen kostengünstig sein. Diese praktischen Rahmenbedingungen sind ebenso wichtig wie die Biologie. Die Biologie entscheidet jedoch darüber, wonach bei der Untersuchung tatsächlich gesucht wird.

Ein Virus mit erkennbarem Fingerabdruck

Gebärmutterhalskrebs weist eine ungewöhnliche Eigenschaft auf, die ihn besonders gut für Screening geeignet macht. Fast alle Fälle werden durch eine anhaltende Infektion mit bestimmten Hochrisikotypen des humanen Papillomavirus (HPV) verursacht – einem verbreiteten Virus, mit dem die meisten sexuell aktiven Menschen irgendwann in Kontakt kommen. Bei den meisten Menschen beseitigt das Immunsystem die Infektion. Bei einer kleineren Zahl bleibt das Virus jedoch über Jahre bestehen. Diese Persistenz führt dazu, dass sich in den oberflächlichen Zellen des Gebärmutterhalses nach und nach Schäden ansammeln, aus denen schließlich Krebs entstehen kann. Dieser ursächliche Zusammenhang kommt einem bekannten, einzelnen Auslöser so nahe, wie es die Krebsforschung gewöhnlich nur selten erlebt: Die meisten Krebsarten haben keine eindeutig benennbare Ursache, auf die man zeigen könnte.

Weil HPV langsam wirkt und die dadurch entstehenden Veränderungen sichtbar sind, durchläuft der Gebärmutterhals vor der Krebsentstehung ein erkennbares Zwischenstadium. Pathologen nennen dieses Stadium zervikale intraepitheliale Neoplasie, meist abgekürzt als CIN: Zellen, die unter dem Mikroskop auffällig aussehen, aber noch nicht krebsartig sind. Dieses Stadium kann Jahre, manchmal mehr als ein Jahrzehnt, andauern und bietet Ärztinnen und Ärzten ein langes Zeitfenster zum Eingreifen. Nur wenige andere Krebsarten bieten eine derart frühe Vorwarnung.

Auffällige Zellen erkennen, bevor sie zu Krebs werden

Genau das macht die Zytologie – die Untersuchung einzelner Zellen – zu einer so passenden Methode für die Gebärmutterhalskrebs-Früherkennung. Der Gebärmutterhals gibt von Natur aus Zellen ab, und während einer Routineuntersuchung kann mit einem einfachen Abstrich eine Probe entnommen werden. Anschließend betrachtet ein Pathologe diese Zellen direkt und untersucht sie auf Veränderungen von Form und Struktur, die auf frühe Auffälligkeiten hinweisen. Dieser Ansatz geht auf die 1940er-Jahre zurück. Damals zeigten George Papanicolaou und sein Kollege Herbert Traut erstmals, dass auffällige Zellen des Gebärmutterhalses in einem einfachen Vaginalabstrich erkannt werden konnten. Diese Arbeit gab dem Pap-Abstrich seinen Namen. Das Grundprinzip hat sich seitdem kaum verändert: Auffällige Zellen sollen gefunden werden, bevor daraus etwas Invasives entsteht.

Die Auswirkungen dieses Ansatzes auf die Praxis waren erheblich. Wo zytologiebasierte Programme zur Gebärmutterhalskrebs-Früherkennung auf Bevölkerungsebene eingeführt wurden, gingen die Häufigkeit und die Zahl der Todesfälle durch Gebärmutterhalskrebs im Vergleich zu den modellierten Werten ohne solche Programme deutlich zurück. Analysen der Früherkennung im Vereinigten Königreich kamen beispielsweise zu dem Schluss, dass organisierte Pap-Tests eine Epidemie von Gebärmutterhalskrebs verhindert haben, die sich andernfalls mit zunehmender Verbreitung von HPV-Infektionen entwickelt hätte. Dies ist ein seltenes Beispiel dafür, dass ein einfacher, jahrzehntealter Test eine klare und messbare Wirkung auf die öffentliche Gesundheit entfaltet.

Warum Brustgewebe eine andere Art von Untersuchung erfordert

Brustkrebs bietet keine vergleichbare, sichtbare und Zellen abgebende Oberfläche. Der Gebärmutterhals ist ein von einer Zellschicht ausgekleideter Durchgang, von der sich Zellen auf natürliche Weise ablösen und mit einem Abstrich entnommen werden können. Die Brust besteht dagegen aus solidem Gewebe, das unter Haut und Fett liegt und keine vergleichbare Oberfläche für eine direkte Probenentnahme besitzt. Außerdem gibt es in der Brust kein einzelnes, klar definiertes Krebsvorstádium, das dieselbe Rolle wie CIN am Gebärmutterhals spielt und Jahre im Voraus durch das Abschaben von Oberflächenzellen erkannt werden könnte. Die Früherkennung muss daher von außen nach innen funktionieren – genau das leistet die Mammografie.

Die Mammografie ist eine Röntgentechnik, bei der nach strukturellen statt nach zellulären Hinweisen gesucht wird: nach einer dichten Raumforderung, die dort nicht hingehört, oder nach einem Muster winziger Kalziumablagerungen, die auf frühe Veränderungen hinweisen können. Das ist weniger damit vergleichbar, eine Zelle unter dem Mikroskop zu lesen, als vielmehr damit, auf einem Foto nach etwas zu suchen, das nicht in den Hintergrund passt. Diese Analogie verdeutlicht auch eine der tatsächlichen Grenzen der Mammografie. Die Brustdichte – also der Anteil von faserigem und drüsenhaltigem Gewebe im Verhältnis zum Fettgewebe – kann dazu führen, dass ein Tumor und das umgebende Gewebe auf der Aufnahme ähnlich hell erscheinen. Das ist so, als wäre ein Detail umso schwerer zu erkennen, je unübersichtlicher ein Foto ist. Bei dichteren Brüsten kann diese Überlagerung die Sensitivität einer Mammografie senken, also ihre Fähigkeit, eine tatsächlich vorhandene Erkrankung korrekt zu erkennen.

Die verborgenen Kosten des frühen Erkennens

Keine Screening-Untersuchung ist frei von Zielkonflikten. Diese ergeben sich unmittelbar daraus, was Sensitivität und Spezifität in der Praxis bedeuten. Ein hochsensitiver Test erkennt mehr tatsächliche Erkrankungsfälle, weist aber tendenziell auch häufiger auf Befunde hin, die sich letztlich nicht als Krebs herausstellen. Dadurch sinkt die Spezifität – also die Fähigkeit des Tests, Menschen ohne Erkrankung korrekt als gesund einzustufen. Jedes Screening-Programm muss diese beiden Eigenschaften gegeneinander abwägen, und keiner der beiden Tests erreicht dabei ein perfektes Gleichgewicht.

Screening führt außerdem zu subtileren statistischen Täuschungen, die leicht fälschlich als Behandlungserfolg interpretiert werden können. Wird ein Krebs früher entdeckt, kann eine Person nach der Diagnose scheinbar länger überleben, selbst wenn die Erkrankung unabhängig vom Zeitpunkt der Entdeckung immer denselben Verlauf genommen hätte. Dies wird als Vorlaufzeit-Bias (Lead-Time-Bias) bezeichnet und kann die Früherkennung nützlicher erscheinen lassen, als sie tatsächlich ist. Ein verwandter Effekt, der manchmal als Längszeit-Bias (Length-Time-Bias) bezeichnet wird, bedeutet, dass beim Screening häufiger langsam wachsende Krebsarten entdeckt werden, weil sie länger vorhanden sind und daher mehr Zeit besteht, sie zu finden. Schnell wachsende Tumoren können dagegen zwischen zwei Untersuchungen auftreten. Zusammengenommen können diese Effekte den Eindruck erwecken, Screening finde mehr Erkrankungen und rette mehr Leben, als tatsächlich der Fall ist. Diese Verzerrung wurde Anfang der 1990er-Jahre in Arbeiten deutlich beschrieben, die untersuchten, wie Fortschritte in der Bildgebung sowohl die Häufigkeit von Erkrankungen als auch den Nutzen der Behandlung bildgebend entdeckter Befunde überschätzten. Ein Teil der durch Screening entdeckten Veränderungen, insbesondere langsam wachsende Auffälligkeiten, hätte im Laufe des Lebens eines Menschen möglicherweise niemals Beschwerden verursacht oder Schaden angerichtet. Dieses Phänomen wird im Allgemeinen als Überdiagnose bezeichnet. Nichts davon bedeutet, dass Screening nicht funktioniert. Es bedeutet, dass seine Vorteile sorgfältig gegen seine Nachteile abgewogen werden müssen, statt automatisch als gegeben vorausgesetzt zu werden.

Ein Wandel bei der Gebärmutterhalskrebs-Früherkennung ist bereits im Gang

Die Erkenntnis, dass HPV selbst nahezu alle Fälle von Gebärmutterhalskrebs verursacht, hat die Herangehensweise an die Früherkennung in einigen Bereichen verändert. Direkte Tests auf Hochrisikotypen von HPV werden zusätzlich zur herkömmlichen Zytologie oder an ihrer Stelle eingesetzt. Die Logik dahinter ist einfach: Wenn das Virus der notwendige Auslöser ist, kann ein Test auf seine Anwesenheit ein Risiko anzeigen, noch bevor zelluläre Auffälligkeiten auftreten. Dies ersetzt jedoch nicht die klinischen Leitlinien zur Früherkennung. Diese unterscheiden sich je nach Land und individuellem Risiko und werden von Gesundheitsbehörden festgelegt, nicht durch eine einzelne Studie. Es zeigt jedoch etwas Grundsätzlicheres: Je besser die Ursache einer Krebsart verstanden wird, desto eher entwickeln sich auch die darauf ausgerichteten Screening-Strategien weiter.

Warum ein einziger Test nicht auf alle Krebsarten ausgerichtet sein kann

Die Unterschiede zwischen einem Pap-Abstrich und einer Mammografie sind keine Geschichte darüber, dass eine Untersuchung fortschrittlicher oder ausgefeilter wäre als die andere. Sie spiegeln zwei Krebsarten mit tatsächlich unterschiedlicher Biologie wider: Die eine hat eine erkennbare virale Ursache und eine lange, sichtbare Vorstufe, während die andere weder einen vergleichbaren einzelnen Auslöser noch eine zugängliche Oberfläche für die Probenentnahme besitzt. Ein universeller Screening-Test würde eine universelle Form von Krebs voraussetzen – und Krebs ist schlicht nicht derart einheitlich. Jede Untersuchung ist auf die spezifische Art zugeschnitten, wie sich die jeweilige Zielerkrankung bemerkbar macht. Deshalb sind auch die geeignete Früherkennungsstrategie und die Häufigkeit ihrer Anwendung Entscheidungen, die gemeinsam mit einer medizinischen Fachkraft getroffen werden, und keine allgemeingültige Regel.