Wie sich Krebs ausbreitet: Die Biologie hinter der Metastasierung

Die meisten Menschen, die an Krebs sterben, sterben nicht am ursprünglichen Tumor selbst. Todesursache ist vielmehr das, was dieser Tumor an andere Stellen des Körpers schickt. Diese Ausbreitung, Metastasierung genannt, ist ein wesentlicher Grund dafür, warum die Stadieneinteilung von Krebs so wichtig ist – und warum sich ein begrenzter, früh erkannter Tumor so anders verhält als einer, der bereits Leber, Lunge oder Knochen erreicht hat. Metastasierung gilt heute neben Merkmalen wie unkontrolliertem Wachstum als eines der bestimmenden Merkmale, die eine Krebszelle von einer normalen Zelle unterscheiden. Der Weg von einem Tumor zu einem zweiten, entfernten Tumor ist kein einzelnes Ereignis. Er besteht aus einer langen Kette voneinander unabhängiger Schritte, und eine Zelle muss jeden einzelnen erfolgreich bewältigen.

Warum die Ausbreitung die Gefährlichkeit von Krebs bestimmt

Unkontrolliertes Wachstum erklärt, warum überhaupt ein Tumor entsteht. Es erklärt jedoch nicht, warum Krebs lebensbedrohlich wird. Entscheidend ist in der Regel, ob Zellen den ursprünglichen Entstehungsort verlassen und sich an anderer Stelle festsetzen. Invasion und die Fähigkeit zur Ausbreitung gelten als wesentliche Voraussetzungen dafür, dass Krebs über eine örtlich begrenzte Erkrankung hinaus fortschreiten kann. Die vollständige Abfolge reicht von der lokalen Invasion über den Eintritt in ein Blut- oder Lymphgefäß und das Überleben während dieser feindlichen Reise bis zum Austritt in neues Gewebe und schließlich zum Wachstum an diesem Ort zu einem nachweisbaren Tumor. Wird auch nur einer dieser Schritte übersprungen, bleibt die Erkrankung begrenzt.

Das Loslösen vom ursprünglichen Tumor

Zellen in normalem Gewebe sind verankert und werden durch Adhäsionsproteine, die das Gewebe geordnet halten, eng an ihre Nachbarn gebunden. Eines der wichtigsten dieser Proteine ist E-Cadherin. Es wirkt wie ein molekularer Klebstoff zwischen Epithelzellen – also zwischen Zellen des Gewebetyps, der Organe wie Brust, Lunge oder Dickdarm auskleidet. Viele epitheliale Krebsarten verlieren diesen Klebstoff, wenn sie invasiver werden. Dieser Verlust steht in engem Zusammenhang mit einem umfassenderen zellulären Programm, das als epithelial-mesenchymale Transition oder EMT (epithelial-mesenchymal transition) bezeichnet wird. Während der EMT tauscht eine Krebszelle ihre sesshafte, strukturierte Identität gegen eine weniger gebundene und beweglichere ein – ähnlich wie ein feststehendes Geschäft, das plötzlich die Möglichkeit erhält, seine Sachen zu packen und umzuziehen. Zellen, die diesen Wandel durchlaufen, können besser durch das umliegende Gewebe vordringen und sich in nahe gelegene Gefäße zwängen. Die EMT gilt als einer der frühesten und folgenreichsten Schritte im Ausbreitungsprozess. Wie vollständig und wie reversibel eine einzelne Zelle sie durchläuft, ist jedoch wahrscheinlich unterschiedlich.

Warum neue Blutgefäße die Flucht ermöglichen

Tumoren stoßen früh an eine physische Grenze: Zellen, die mehr als einen Bruchteil eines Millimeters von einem Blutgefäß entfernt sind, erhalten nicht genügend Sauerstoff und Nährstoffe, um weiter zu wachsen. Um diese Grenze zu überwinden, ist Angiogenese erforderlich – das Einwachsen neuer Blutgefäße in den Tumor. Die Bedeutung dieses Prozesses wurde erstmals in der grundlegenden Arbeit von Judah Folkman Anfang der 1970er-Jahre herausgearbeitet. Angiogenese löst das Wachstumsproblem, schafft aber ein zweites. Sie bildet zugleich den Weg, den Krebszellen benötigen, um den Tumor zu verlassen. Die neuen, häufig ungeordneten Gefäße eines Tumors ermöglichen Zellen aus einem Gewebe, das sie sonst zurückhalten würde, den Eintritt in den Blutkreislauf. Wachstum und Ausbreitung hängen somit offenbar von demselben zugrunde liegenden Prozess ab und sind nicht zwei voneinander getrennte Probleme.

Die geringen Erfolgschancen der Reise

Sobald Krebszellen in den Blutkreislauf gelangen, werden sie zu zirkulierenden Tumorzellen, und ihre Lage wird schnell prekär. Blutströmung, Immunaktivität und die körperliche Belastung, in einem Gefäß nicht an anderes Gewebe gebunden zu sein, töten die überwältigende Mehrheit dieser Zellen. Aus genau diesem Grund wurde Metastasierung als erstaunlich ineffizienter Prozess beschrieben: Nur ein winziger Bruchteil der zirkulierenden Tumorzellen, die einen Tumor verlassen, überlebt lange genug, um ein Gefäß wieder zu verlassen – geschweige denn, um zu einem neuen Tumor heranzuwachsen. Eine Zelle, die überlebt, muss anschließend noch in neues Gewebe eintreten und sich dort wiederholt teilen, und zwar in einer Umgebung, die ihrer ursprünglichen in keiner Weise gleicht. Auch in dieser letzten Phase scheitern die meisten – ein wenig wie ein Samen, der in einem Wald landet, wo nur wenige an einer Stelle mit den richtigen Bedingungen zum Keimen landen.

Nicht irgendwo: Warum manche Organe bevorzugte Ziele sind

Krebs breitet sich nicht zufällig aus. Bestimmte Krebsarten treten später mit deutlich größerer Wahrscheinlichkeit in bestimmten Organen auf, als es allein aufgrund des Blutflusses zu erwarten wäre. In gewisser Hinsicht ist dieses Muster schon lange bekannt. Es wurde erstmals 1889 von dem Chirurgen Stephen Paget dokumentiert, der Autopsieberichte von Frauen mit Brustkrebs untersuchte und bemerkte, dass sich sekundäre Tumoren in bestimmten Organen häuften. Er formulierte die bis heute als „Seed and Soil“-Hypothese bezeichnete Vorstellung: Eine zirkulierende Krebszelle, der „Samen“, kann nur dort wachsen, wo das örtliche Gewebe, der „Boden“, dies unterstützt. Mehr als ein Jahrhundert späterer Forschung, darunter Arbeiten, die diese Vorstellung Anfang der 2000er-Jahre formal erneut untersuchten, hat dieses grundlegende Bild bestätigt und zugleich genauer beschrieben, was ein Gewebe tatsächlich empfänglich oder nicht empfänglich macht. Diese Organpräferenz ist ein Grund dafür, dass sich das wahrscheinliche Ausbreitungsmuster eines Krebses manchmal vorhersagen lässt, bevor es eintritt.

Die Vorbereitung des Bodens, bevor Krebszellen eintreffen

Neuere Forschung hat die „Seed-and-Soil“-Vorstellung weiterentwickelt und legt nahe, dass der Boden nicht einfach vorgefunden, sondern teilweise im Voraus vorbereitet werden könnte. Signale, die von einem Primärtumor freigesetzt werden, können offenbar zu entfernten Organen gelangen und dort Gewebe verändern – in einigen Experimenten sogar, bevor eine Krebszelle eintrifft. Dadurch entsteht, was Forschende als prämetastatische Nische bezeichnen. Ein vorgeschlagener Mechanismus umfasst aus dem Knochenmark stammende Zellen, die an einen künftigen Metastasierungsort gelockt werden und durch die Fernsignale des Tumors offenbar darauf vorbereitet sind, diesen Ort empfänglicher zu machen. Ein anderer Mechanismus betrifft winzige, Signale transportierende Partikel, die von Tumorzellen freigesetzt werden, zu entfernten Geweben gelangen und in einigen experimentellen Modellen offenbar beeinflussen können, wohin sich ein Krebs später ausbreitet. Beide Vorstellungen stammen hauptsächlich aus präklinischen und mechanistischen Studien. Sie sind daher eher als aktives, sich weiterentwickelndes Forschungsgebiet zu verstehen und nicht als gesicherte klinische Tatsache.

Das Ansiedeln – und manchmal jahrelanges Warten

Eine zirkulierende Tumorzelle, die die Reise überlebt und in neues Gewebe austritt, hat ihre Anpassung noch nicht abgeschlossen. Viele scheinen das Beweglichkeitsprogramm, das sie dorthin gebracht hat, umzukehren und wieder die Haftfähigkeit und Struktur einer sesshaften Epithelzelle anzunehmen. Diese Umkehr könnte einer verstreuten, beweglichen Zelle dabei helfen, sich eher wie die Zellen zu verhalten, die normalerweise Organe aufbauen. Sie ist ein weiterer Hinweis darauf, dass der bewegliche Zustand, den Krebszellen früh während der Ausbreitung annehmen, kein unumkehrbarer Schalter ist. Zellen scheinen je nach den Anforderungen der jeweiligen Reisephase in diesen Zustand hinein- und wieder aus ihm herauswechseln zu können, auch wenn der bei Patientinnen und Patienten beobachtete Prozess wahrscheinlich vielfältiger ist, als es ein vereinfachtes Modell erfassen kann.

Nicht jede Zelle, die ein neues Organ erreicht, wächst sofort. Manche gehen in einen Ruhezustand über: Sie bleiben am Leben, teilen sich aber nicht – manchmal über Jahre. Diese Tumor-Dormanz hilft, eines der beunruhigenderen Merkmale der Metastasierung zu erklären: dass Krebs lange nach einer scheinbar erfolgreichen Behandlung zurückkehren kann, gelegentlich erst nach zehn Jahren oder noch später. Was eine ruhende Zelle inaktiv hält und was sie schließlich zum Wachstum anregt, ist bislang nur teilweise verstanden. Forschende kartieren die beteiligten Signale aktiv, doch Zeitpunkt und Auslöser lassen sich bei einzelnen Patientinnen und Patienten noch nicht vorhersagen.

Ein unvollständiges Bild mit großer Bedeutung

Zusammengenommen erscheint Metastasierung weniger wie ein einzelnes Ereignis als wie ein Hindernislauf. Eine Krebszelle muss sich lösen, überleben, an einem geeigneten Ort landen und manchmal schweigend abwarten, bevor sie überhaupt zu einem zweiten, in einer Untersuchung nachweisbaren Tumor wird. Jede hier beschriebene Phase – Invasion, Zirkulation, Organzielsteuerung, Vorbereitung der Nische und Dormanz – ist ein Punkt, an dem der Prozess normalerweise scheitert. Genau deshalb ist Metastasierung im Verhältnis zur Zahl der von einem Tumor freigesetzten Zellen selten. Das erklärt auch, warum diese Phasen getrennt untersucht werden: Was einer Zelle ermöglicht, einem Tumor zu entkommen, muss nicht dasselbe sein wie das, was ihr das Überleben an einem anderen Ort ermöglicht oder sie schließlich aufweckt. Vieles ist weiterhin Gegenstand aktueller Forschung, insbesondere die frühesten Signale zur Vorbereitung entfernter Organe und die Biologie der Dormanz. Belastbare Aussagen über Zeitpunkt oder Auslöser bei realen Patientinnen und Patienten sind jedoch weiterhin nicht möglich.