Wie Tumoren ihre eigene Blutversorgung aufbauen, um weiterzuwachsen

Ein solider Tumor, der nur aus wenigen tausend Zellen besteht, kann zunächst problemlos eigenständig überleben. Sobald er jedoch einen Durchmesser von wenigen Millimetern überschreitet, verändert sich etwas. Tief im Inneren des Tumors liegende Zellen erhalten nicht mehr genügend Sauerstoff oder Nährstoffe und können ihre Abfallprodukte nicht abtransportieren. Ohne eine frische Blutversorgung kommt das Wachstum an diesem Punkt einfach zum Stillstand – eine Grenze, die erstmals von dem Chirurgen und Forscher Judah Folkman beschrieben wurde. Er argumentierte, dass Tumoren sich nicht weiter ausdehnen könnten, ohne eigene Blutgefäße anzuwerben.

Diese frühe Beobachtung bildete die Grundlage für eine der folgenreicheren Ideen der Krebsbiologie: Tumoren wachsen nicht nur, sondern bauen aktiv die Infrastruktur auf, die ihnen weiteres Wachstum ermöglicht. Dieser Prozess wird als Angiogenese bezeichnet – die Bildung neuer Blutgefäße aus bereits vorhandenen Gefäßen. Für einen Tumor ist sie keine bloße Begleiterscheinung des Wachstums. Sie kommt eher einer Voraussetzung gleich.

Der Schalter, der einen ruhenden Tumor aktiv werden lässt

Viele frühe Tumoren verharren zunächst eine Zeit lang in einem Zustand, den Forschende als ruhend und schlecht durchblutet beschreiben. Die Zellen teilen sich, doch das Wachstum ist langsam und begrenzt sich selbst; ungefähr ebenso viele Zellen sterben aufgrund des Stresses durch den Sauerstoffmangel ab. Irgendwann wechseln viele Tumoren jedoch vollständig in einen anderen Zustand: Neue Blutgefäße strömen ein und das Wachstum beschleunigt sich deutlich.

Dieser Übergang wird als angiogener Schalter bezeichnet. Er markiert den Zeitpunkt, an dem ein Tumor nicht mehr durch seine eigene Blutversorgung ausgebremst wird, sondern aktiv mehr Blutversorgung aufbaut. Der Schalter wird nicht nach einem festen Zeitplan umgelegt. Er hängt von einem sich verändernden Gleichgewicht zwischen Signalen ab, die das Gefäßwachstum fördern, und solchen, die es unterdrücken. Dieses Gleichgewicht kann bei verschiedenen Tumoren zu unterschiedlichen Zeitpunkten kippen.

Wie ein unterversorgter Tumor neue Blutgefäße anfordert

Der Auslöser für dieses Umschlagen ist oft einfach: Sauerstoffmangel. Wenn ein Tumor seine vorhandene Blutversorgung übersteigt, wird das Gewebe in seinem Zentrum hypoxisch, also unterversorgt mit Sauerstoff. Die Zellen nehmen dies wahr und reagieren, indem sie ein Protein namens HIF-1α aktivieren, das wie ein Alarmsystem für Sauerstoffmangel wirkt. Nach seiner Aktivierung schaltet HIF-1α eine Reihe von Genen an, die dem Tumor bei der Anpassung helfen – darunter das Gen für ein Signalmolekül namens VEGF, kurz für „vascular endothelial growth factor“ (Endothel-Wachstumsfaktor).

VEGF wirkt, indem es Endothelzellen erreicht – die dünne Zellschicht, die das Innere jedes Blutgefäßes auskleidet – und sie dazu anweist, sich zu teilen, zu wandern und neue Gefäßverzweigungen zu bilden. Stellen Sie sich eine Nachbarschaft vor, die sich ständig ausdehnt, bis ihr ursprüngliches Straßennetz nicht mehr ausreicht: VEGF ist im Wesentlichen die Bitte des Tumors um mehr Straßen. Diese Kette von Hypoxie über HIF-1α zu VEGF ist einer der am besten charakterisierten Auslöser der Tumorangiogenese, wirkt jedoch gemeinsam mit anderen Signalen, die den Schalter ebenfalls umlegen können.

Warum Angiogenese als Kennzeichen von Krebs gilt

Da fast alle soliden Tumoren diese Fähigkeit irgendwann benötigen, gilt die Angiogenese als eine der grundlegenden Eigenschaften, die Krebs ermöglichen. Sie wird neben Merkmalen wie unkontrollierter Zellteilung und der Fähigkeit, in umliegendes Gewebe einzudringen, eingeordnet. Diese Einordnung ist bedeutsam, weil sie das Verständnis des Prozesses verändert. Angiogenese ist keine Besonderheit einiger weniger aggressiver Krebsarten. Sie ist eine Fähigkeit, die sich die meisten soliden Tumoren irgendwann aneignen müssen, wenn sie über eine sehr begrenzte Größe hinaus wachsen sollen. Deshalb wurde sie zu einem therapeutischen Ziel und nicht nur zu einer biologischen Besonderheit.

In Eile aufgebaute Blutgefäße

Die Blutgefäße, die ein Tumor auf diese Weise aufbaut, sehen nicht wie normale Blutgefäße aus und funktionieren auch nicht so. Das normale Gefäßsystem ist geordnet und folgt einer Hierarchie aus größeren und kleineren Gefäßen mit dichten, gleichmäßigen Wänden. Tumorgefäße sind dagegen meist durchlässig, verdreht und schlecht organisiert. Sie verzweigen sich unregelmäßig und enden häufig blind. Die Forschung, die dies sichtbar machte und teilweise mit Arbeiten von Rakesh Jain verbunden ist, zeigte, dass diese Unordnung kein nebensächliches Detail darstellt. Sie bedeutet, dass der Blutfluss durch einen Tumor ungleichmäßig ist, die Sauerstoffversorgung auch nach der Bildung neuer Gefäße lückenhaft bleibt und über das Blut transportierte Medikamente Schwierigkeiten haben können, alle Bereiche des Tumors gleichmäßig zu erreichen.

Dies führte zu der Idee der Gefäßnormalisierung. Bestimmte Behandlungen können Tumorgefäße in manchen Fällen und für begrenzte Zeiträume zu einer normaleren Struktur bewegen, anstatt sie einfach zu zerstören. Die praktischen Auswirkungen dieser Idee werden noch untersucht. Sie verändert jedoch die Perspektive: Ein abnormaler Blutfluss könnte möglicherweise korrigiert und nicht nur blockiert werden.

Von einer biologischen Erkenntnis zu einer Behandlung

Die Entdeckung, dass VEGF das Wachstum von Tumorblutgefäßen fördert, führte unmittelbar zur Entwicklung von Medikamenten, die diesen Faktor blockieren sollen. Bevacizumab, ein Antikörper, der VEGF neutralisiert, bevor es Endothelzellen erreichen kann, wurde in einer wegweisenden Studie zu metastasiertem kolorektalem Krebs untersucht. Dort verbesserte die Ergänzung der Standardchemotherapie die Behandlungsergebnisse im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Dieses Ergebnis trug dazu bei, die antiangiogene Therapie als echte Behandlungsstrategie und nicht nur als Laborkonzept zu etablieren. Medikamente, die VEGF blockieren, werden inzwischen bei mehreren Krebsarten eingesetzt.

Es ist wichtig, genau zu sein, was dies bedeutet. Diese Medikamente wirken, indem sie einem Tumor die neuen Blutgefäße entziehen, die er benötigt, und nicht, indem sie Krebszellen direkt angreifen. Sie sind nicht bei jeder Krebsart wirksam und werden typischerweise zusätzlich zu anderen Behandlungen eingesetzt, nicht an deren Stelle.

Warum die Wirkung häufig nachlässt

Antiangiogene Medikamente wirken nicht immer unbegrenzt weiter. Tumoren können über mehrere unterschiedliche Wege Resistenzen entwickeln: Manche beginnen, andere Signale zur Anregung des Blutgefäßwachstums zu produzieren, die nicht auf VEGF angewiesen sind. Manche werden besser darin, mit dem bereits vorhandenen Sauerstoff zu überleben, und manche rekrutieren Blutgefäße durch völlig andere Mechanismen. Da mehrere Wege zur Resistenz führen, beendet die Blockade eines einzelnen Signals den Prozess nur selten dauerhaft.

Diese Vielzahl an Möglichkeiten ist ein Grund dafür, dass die antiangiogene Therapie trotz ihrer konzeptionellen Eleganz allein keine Heilung geworden ist. Sie bleibt eines von mehreren Instrumenten und ist vor allem dann sinnvoll, wenn ihre Grenzen verstanden und nicht übertrieben dargestellt werden. Ob künftige Strategien genügend dieser Ausweichwege gleichzeitig versperren können, um die Wirkung dauerhafter zu machen, ist in der Forschung weiterhin eine offene Frage.