Células madre cancerosas: el pequeño subconjunto de células tumorales que puede resistir el tratamiento

A menudo se describe a los tumores como si estuvieran formados por un único tipo uniforme de célula, pero esa imagen es incorrecta. Un solo tumor puede contener células con aspecto, comportamiento y respuesta al tratamiento diferentes, un hecho que los investigadores denominan heterogeneidad tumoral. Una explicación para parte de esa variación es la idea de que un pequeño subconjunto de células dentro del tumor, conocido como células madre cancerosas, se comporta de manera diferente al resto. Una célula madre cancerosa puede copiarse indefinidamente, una propiedad llamada autorrenovación, y también puede dar origen a los otros tipos de células más comunes que constituyen la mayor parte del tumor.

Piense en un tumor como en una mala hierba con una raíz pivotante profunda. Cortar las hojas visibles sirve de poco si la raíz permanece intacta bajo tierra. Si las células madre cancerosas funcionan como propone este modelo, matar la mayoría de las células de un tumor podría reducirlo de forma drástica, pero dejar intacta la parte con mayor capacidad para hacerlo crecer de nuevo.

Un tumor organizado como un árbol genealógico

Una forma de visualizarlo es mediante un árbol genealógico. En la parte superior se encuentra un pequeño número de células con características de células madre. Debajo están las generaciones de células más especializadas que producen, las cuales constituyen la mayor parte de la masa tumoral, pero no pueden mantenerla indefinidamente por sí solas. Esto se denomina en ocasiones modelo de jerarquía clonal y contrasta con la antigua suposición de que cualquier célula dentro de un tumor tiene la misma capacidad para reiniciar la enfermedad. La idea de la jerarquía no se aplica por igual en todos los casos; parece variar según el tipo de cáncer, y esa variabilidad también forma parte del panorama científico en evolución.

Cómo se encontraron estas células dentro de los tumores cerebrales

Gran parte de las primeras pruebas a favor de esta idea fuera de los cánceres de la sangre procedió de estudios sobre tumores cerebrales. Investigadores dirigidos por Sheila Singh y sus colaboradores aislaron células de tumores cerebrales humanos mediante una proteína marcadora de superficie llamada CD133, esencialmente una etiqueta que les permitió separar las células en grupos. Cuando implantaron en ratones las células marcadas con CD133, estas pudieron formar nuevos tumores que se parecían al tumor humano original. Otras células obtenidas del mismo tumor, que carecían de ese marcador, fueron mucho menos capaces de hacer lo mismo. Ese resultado, publicado en 2004, se convirtió en una prueba influyente de que existen células iniciadoras de tumores en los tumores sólidos, no solo en los cánceres de la sangre.

De dónde podrían proceder estas propiedades

Los tejidos normales y sanos también dependen de las células madre. La médula ósea, el revestimiento del intestino y la piel se mantienen gracias a pequeñas poblaciones de células madre normales que se autorrenuevan y producen las células especializadas que esos tejidos necesitan. Un análisis muy citado de principios de la década de 2000 señaló que las células madre cancerosas parecen compartir propiedades biológicas y señales reguladoras con estas células madre normales. Esta coincidencia ha dado lugar a la idea de que el cáncer no necesariamente inventa una biología nueva desde cero; podría, en cambio, apropiarse de programas que el organismo ya utiliza para el crecimiento y la reparación normales.

Por qué estas células son difíciles de eliminar

La quimioterapia y la radioterapia suelen ser más eficaces contra las células que se están dividiendo activamente. Sin embargo, las células madre cancerosas pueden entrar en un estado de reposo llamado quiescencia, o latencia, en el que la célula está viva, pero no se divide. Una célula latente se parece un poco a una tienda con las luces apagadas después del cierre; los tratamientos diseñados para detectar a las células mientras se dividen no encuentran actividad y pasan de largo.

Una segunda capa de defensa incluye proteínas integradas en la membrana externa de la célula que funcionan como bombas, llamadas bombas de eflujo de fármacos. Estas bombas pueden expulsar físicamente los fármacos quimioterapéuticos fuera de la célula antes de que tengan la oportunidad de actuar, como un portero que expulsa a un cliente no deseado antes de que comience el problema. Además, la ubicación concreta que ocupa una célula madre cancerosa dentro del tumor, su nicho circundante, puede ofrecer protección física o química adicional y protegerla de los fármacos o del sistema inmunitario.

No necesariamente una identidad fija

Sería conveniente que las células madre cancerosas fueran un grupo permanente e inmutable, situado ordenadamente en la parte superior de la jerarquía. Las pruebas sugieren algo más complejo. Muchas células cancerosas parecen tener plasticidad celular, lo que significa que una célula común puede pasar en ocasiones a un estado más parecido al de una célula madre, especialmente después de un estrés como el tratamiento. Una vía para ese cambio implica un proceso llamado transición epitelial-mesenquimal, en el que las células pierden su estructura fija normal y adquieren características que les permiten desplazarse con mayor libertad. Ese mismo proceso se ha relacionado de forma independiente con la manera en que las células cancerosas se diseminan a nuevas localizaciones, lo que explica en parte por qué los investigadores sospechan que podría existir una conexión entre este proceso y las características de célula madre, en lugar de tratarse de una coincidencia.

Una posible relación con la recaída y la diseminación

Al reunir estas piezas surge una hipótesis, aunque sigue siendo una hipótesis y no un hecho establecido. Las células capaces de sobrevivir al tratamiento en un estado latente, resistentes a los fármacos y capaces de adquirir características migratorias mediante el mismo programa relacionado con la metástasis parecen candidatas razonables para explicar por qué los cánceres a veces regresan después de una remisión aparente o aparecen en órganos distantes. Este razonamiento conecta varios mecanismos observados por separado; no se ha establecido como una única cadena causal demostrada para ningún cáncer concreto.

Situación actual de la investigación sobre tratamientos

A la luz de todo esto, actuar directamente sobre las células madre cancerosas se ha convertido en un área activa de investigación terapéutica. Entre las estrategias propuestas se incluyen bloquear las vías de señalización que estas células comparten con las células madre normales, interferir con el nicho protector o desactivar las bombas de eflujo que expulsan los fármacos. Robert Weinberg y sus colaboradores, al revisar el campo en 2014, concluyeron que, pese al interés científico real, ninguna terapia dirigida contra las células madre cancerosas se había convertido todavía en un tratamiento estándar establecido. Persisten obstáculos importantes: como las células madre cancerosas toman prestada gran parte de la biología de las células madre normales, las terapias dirigidas contra ellas podrían dañar las células madre sanas de las que el organismo depende para reparar los tejidos. Los marcadores como CD133 tampoco son uniformemente fiables en todos los tipos de tumores, lo que complica identificar desde el principio las células adecuadas a las que dirigir el tratamiento.

Nada de esto significa que los tratamientos estándar no funcionen o deban dejarse de lado. Significa que los investigadores todavía están tratando de determinar qué importancia tienen estas células, en qué tipos de cáncer y con qué seguridad podrían dirigirse contra ellas en el futuro. El modelo de las células madre cancerosas ofrece un posible hilo biológico que conecta la heterogeneidad tumoral, la resistencia al tratamiento y la recaída, pero sigue siendo un marco en evaluación y no una explicación definitiva.