Cómo sobreviven los tumores sin suficiente oxígeno

Los tumores sólidos crecen rápidamente, a menudo más deprisa de lo que pueden seguirles el ritmo los vasos sanguíneos que los rodean. Los vasos nuevos tardan en formarse, y la demanda de oxígeno de un tumor puede superar la cantidad que esos vasos son capaces de suministrar. El resultado son zonas de tejido, a veces en las partes más profundas del tumor, donde los niveles de oxígeno descienden muy por debajo de lo normal. Esta afección se denomina hipoxia y aparece en muchos cánceres sólidos, aunque no en la misma medida en todos los casos.

Las células normales tienen grandes dificultades para sobrevivir sin oxígeno. Sin embargo, las células cancerosas no siempre solo tienen dificultades y mueren, aunque algunas sí lo hacen. Muchas se adaptan activando un programa de supervivencia basado en una sola proteína que actúa como indicador del oxígeno celular.

Una proteína que detecta el nivel de oxígeno

Esa proteína se llama HIF-1α, abreviatura de factor inducible por hipoxia. Pertenece a una clase de proteínas conocidas como factores de transcripción, que funcionan como interruptores de los genes: no realizan por sí mismas la química cotidiana de la célula, pero deciden qué instrucciones se leen y se ponen en práctica. Cuando HIF-1α está activa, viaja al centro de control de la célula, se une a una proteína asociada y, juntas, activan todo un conjunto de genes adaptados a la supervivencia con poco oxígeno.

El descubrimiento de que un único factor podía coordinar toda esta respuesta supuso un punto de inflexión para comprender cómo afrontan las células la escasez de oxígeno. Los primeros trabajos del investigador Gregg Semenza, que aislaron y caracterizaron este factor, demostraron que funcionaba como un regulador maestro, el interruptor central detrás de la respuesta a la hipoxia, en lugar de ser uno entre muchos genes que reaccionan de manera independiente. Esta perspectiva sigue siendo la base de la forma en que se entiende actualmente la biología de la hipoxia.

El interruptor que cambia con el nivel de oxígeno

Lo que hace inusual a HIF-1α es que su cantidad depende directamente de cuánto oxígeno haya alrededor, casi como un termostato conectado directamente a la temperatura de una habitación, en vez de un dial que alguien gira manualmente. Cuando hay abundante oxígeno, una enzima llamada prolil hidroxilasa marca químicamente a HIF-1α para eliminarla. Esta marcación solo funciona cuando hay oxígeno disponible, ya que la enzima necesita oxígeno como materia prima para realizar su función.

Una vez marcada, HIF-1α es reconocida por una proteína llamada VHL, cuyo nombre procede del síndrome de Von Hippel-Lindau, en el que su gen está mutado. VHL entrega la proteína marcada al sistema celular de eliminación de proteínas, que la degrada casi tan rápido como se produce. En condiciones normales de oxígeno, esto mantiene los niveles de HIF-1α bajos prácticamente todo el tiempo.

Cuando el oxígeno disminuye, toda la secuencia se detiene. La enzima que realiza la marcación no puede funcionar sin oxígeno, por lo que HIF-1α deja de ser señalada para su destrucción. Se acumula, entra en el núcleo y empieza a activar sus genes diana. El sistema es elegante precisamente porque no necesita un sensor de oxígeno independiente: la maquinaria de destrucción simplemente falla cuando escasea el oxígeno, y ese fallo constituye la señal.

Qué activa este interruptor

Una vez activa, HIF-1α impulsa a la célula tumoral hacia dos estrategias principales. La primera consiste en promover la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso llamado angiogénesis. HIF-1α lo hace principalmente activando una proteína de señalización llamada VEGF, que indica al tejido cercano que empiece a formar ramificaciones vasculares hacia la región privada de oxígeno. Esto constituye un intento real de corregir el problema subyacente restaurando el flujo sanguíneo, aunque los vasos resultantes suelen estar desorganizados y presentar fugas, en lugar de ser completamente funcionales.

La segunda estrategia cambia la forma en que la célula obtiene energía. HIF-1α aumenta la actividad de la glucólisis, una vía que descompone la glucosa sin necesitar oxígeno. Muchas células cancerosas dependen de esta vía incluso en regiones donde hay oxígeno disponible, un patrón reconocido desde hace mucho tiempo conocido como efecto Warburg. La hipoxia, a través de HIF-1α, intensifica ese mismo cambio metabólico, lo que permite que las células sigan produciendo energía incluso cuando el oxígeno se vuelve escaso. No es que estas células hayan perdido la capacidad de utilizar correctamente el oxígeno; es que están funcionando con una estrategia energética alternativa que no lo necesita.

Por qué el bajo nivel de oxígeno hace que los tumores sean más difíciles de tratar

La hipoxia no solo ayuda a las células cancerosas a sobrevivir. También debilita activamente dos de los tratamientos más comunes que se utilizan contra ellas. La radioterapia actúa principalmente generando moléculas reactivas que dañan el ADN, un proceso que depende en gran medida de la presencia de oxígeno para que ese daño se mantenga. Las células situadas en regiones con poco oxígeno son considerablemente más difíciles de destruir con la misma dosis de radiación, un fenómeno conocido como radiorresistencia.

La quimioterapia se enfrenta a un problema relacionado. Muchos fármacos llegan a los tumores a través del torrente sanguíneo, por lo que las regiones hipóxicas, mal formadas y con un suministro sanguíneo débil simplemente reciben menos medicamento. Combinadas con el metabolismo alterado que promueve HIF-1α, las células tumorales hipóxicas terminan estando doblemente protegidas: llega menos fármaco hasta ellas y, además, las que sí lo reciben se encuentran con células ya orientadas hacia la supervivencia. Esto ayuda a explicar por qué algunos tumores responden de forma desigual al tratamiento, con células supervivientes concentradas precisamente en las regiones que fueron más difíciles de tratar desde el principio.

¿Es realista tratar de atacar HIF-1α?

Dado lo central que es HIF-1α para la supervivencia tumoral, constituye un objetivo natural para el desarrollo de fármacos, y esta es un área activa de investigación. La idea sería bloquear la propia HIF-1α o interferir con las señales que activa, como el crecimiento de vasos impulsado por VEGF. Algunas terapias ya aprobadas para otros usos actúan sobre la señalización de VEGF, aunque se trata de una estrategia distinta de bloquear directamente HIF-1α.

La inhibición directa de HIF-1α sigue siendo experimental. Actualmente, ningún inhibidor de HIF-1α es por sí solo un tratamiento contra el cáncer establecido y aprobado. Parte de la dificultad es que la hipoxia y HIF-1α no se comportan de forma idéntica entre los distintos tipos de cáncer, ni siquiera entre diferentes regiones del mismo tumor, por lo que una estrategia que funcione bien en un contexto puede hacer poco en otro.

Qué nos indica esto y qué sigue sin resolverse

HIF-1α convierte un problema físico básico —la falta de oxígeno— en una respuesta coordinada de supervivencia. Reprograma el crecimiento de los vasos sanguíneos, modifica el metabolismo energético y, al hacerlo, hace que los tumores sean considerablemente más difíciles de tratar con radioterapia y quimioterapia convencionales. Esto está bien establecido.

Mucho menos claro está cómo convertir este conocimiento en algo que pueda utilizarse de forma fiable en el plan de tratamiento de un paciente. La hipoxia varía enormemente de un tumor a otro e incluso dentro de un mismo tumor a lo largo del tiempo, lo que hace poco probable que funcione un enfoque único para todos. El interruptor que detecta el oxígeno y que ayuda a explicar por qué algunos tumores resisten el tratamiento todavía no se ha convertido en una palanca que los médicos puedan accionar de forma fiable, aunque sigue siendo una de las cuestiones más activas de la investigación oncológica actual.