¿Qué es la epigenética del cáncer? Cómo se activan y desactivan los genes sin mutaciones

El cáncer suele describirse como una enfermedad de genes mutados, segmentos de ADN que han quedado permanentemente mal escritos. Pero un gen también puede silenciarse o activarse sin que se produzca un solo error de escritura en ninguna de sus partes. Ese es el campo de la epigenética: una capa de control químico situada sobre la secuencia del ADN que determina qué genes llegan a leerse. La epigenética se refiere a cambios heredables en la expresión génica que ocurren sin modificar la secuencia de ADN subyacente. Comprender esta capa ha transformado la explicación científica de por qué las células cancerosas se comportan como lo hacen, incluso cuando su ADN parece sorprendentemente normal.

Dos formas diferentes de alterar un gen

Pensemos en un gen como una receta de un libro de cocina. Una mutación arranca una página o reescribe sus palabras, de modo que la receta queda permanentemente equivocada. Un cambio epigenético funciona de otra manera. La página permanece intacta, pero se coloca una nota adhesiva encima o se cierra por completo ese capítulo. Las instrucciones correctas siguen ahí; simplemente la célula deja de utilizarlas. Esta diferencia es importante, porque una página cerrada puede, al menos en principio, volver a abrirse. Una página arrancada no.

Las herramientas químicas que utilizan las células para activar y desactivar estos interruptores

Unos pocos mecanismos realizan la mayor parte de esta conmutación en la biología normal. El más estudiado es la metilación del ADN, una pequeña marca química unida directamente a la cadena de ADN, que suele agruparse en regiones llamadas islas CpG cerca del punto donde comienza un gen. Cuando la metilación se acumula en una de estas regiones, el gen situado a continuación suele silenciarse; es decir, la célula deja de utilizar sus instrucciones. Un segundo mecanismo actúa sobre las proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN, llamadas histonas. Los cambios químicos en las histonas aflojan o compactan este empaquetamiento, conocido como cromatina, y hacen que un gen sea más fácil o más difícil de alcanzar para la maquinaria celular. Una tercera capa incluye moléculas cortas llamadas ARN no codificante, que no producen proteínas por sí mismas, pero aun así pueden influir en que los genes cercanos permanezcan activos. En conjunto, estos sistemas permiten que un mismo conjunto de genes se comporte de manera muy diferente en una célula de la piel y en una célula hepática, aunque ambas contengan un ADN idéntico.

Cómo falla este sistema en el cáncer

En el cáncer, estos interruptores normalmente precisos quedan atascados en la posición equivocada. Uno de los hallazgos más constantes de la biología del cáncer es que las islas CpG cercanas a los genes supresores de tumores —los genes que normalmente frenan la división celular o activan la reparación— se metilan y silencian de forma anómala. Un gen supresor de tumores puede estar completamente intacto a nivel del ADN y, aun así, quedar apagado de esta manera, con un efecto práctico muy parecido al de haber sido eliminado por completo.

Curiosamente, los genomas cancerosos suelen mostrar el patrón opuesto en otras zonas. Las investigaciones que se remontan a principios de la década de 1980, asociadas con Andrew Feinberg y Bert Vogelstein, descubrieron que las células cancerosas con frecuencia presentan una menor metilación global del ADN que el tejido normal, incluso cuando determinados puntos críticos están más metilados. Esta combinación —un promotor hipermetilado en un lugar y un genoma ampliamente hipometilado en otro— se considera actualmente una de las huellas características de muchos cánceres humanos. Aún se está tratando de determinar por qué ambos patrones aparecen juntos en el mismo tumor, pero el efecto neto es un mapa de actividad génica alterado sin que sea necesaria una sola mutación.

Por qué «reversible» es la palabra clave

El ADN mutado no puede simplemente desmutarse mediante un medicamento. Pero como las marcas epigenéticas son uniones químicas y no cambios en la propia secuencia, en al menos algunos casos pueden eliminarse químicamente o impedir que vuelvan a formarse. Esta reversibilidad es la base de la terapia epigenética: medicamentos diseñados para deshacer el silenciamiento químico perjudicial en lugar de matar directamente las células. Esto no significa que este tipo de daño sea fácil de revertir en la práctica; solo que, en principio, es un problema fundamentalmente distinto al de un gen dañado.

Medicamentos epigenéticos ya utilizados en la práctica clínica

Esta idea ya ha dado lugar a tratamientos aprobados, aunque su uso actual es más limitado de lo que podría sugerir el concepto general. Una clase de medicamentos llamados inhibidores de la metiltransferasa del ADN, que incluye azacitidina y decitabina, actúa bloqueando la enzima que añade marcas de metilación al ADN. En un ensayo aleatorizado de fase III, la azacitidina mejoró los resultados en comparación con la atención convencional en personas con síndromes mielodisplásicos de mayor riesgo, un grupo de trastornos sanguíneos que puede progresar a leucemia. Ese ensayo ayudó a establecer los medicamentos dirigidos contra la metilación como una opción terapéutica real, no solo como una idea de laboratorio.

Una segunda clase, los inhibidores de la histona desacetilasa, actúa sobre la cromatina en lugar de hacerlo sobre la adición de marcas al ADN. Vorinostat y romidepsina, ambos inhibidores de HDAC, mostraron actividad clínica en ensayos con personas con linfoma cutáneo de células T, un cáncer que afecta a células inmunitarias de la piel, y ambos están aprobados actualmente para ese uso. Ninguno de los dos medicamentos cura la enfermedad por completo, pero su aprobación constituye una evidencia concreta de que las marcas epigenéticas pueden deshacerse terapéuticamente en cánceres específicos.

Un objetivo cambiante dentro del tumor

Una complicación es que un tumor rara vez es epigenéticamente uniforme. Distintas células del mismo tumor pueden presentar diferentes patrones de metilación y modificación de las histonas, lo que añade una especie de diversidad interna a las diferencias genéticas que ya puedan existir. Esta heterogeneidad tumoral significa que un medicamento eficaz contra un subgrupo epigenético de células puede simplemente no afectar a otro. Como los estados epigenéticos también pueden cambiar por sí solos con el tiempo, las células cancerosas tienen una vía hacia la resistencia a los medicamentos que no requiere ninguna mutación nueva. Esta flexibilidad se considera una de las razones por las que las terapias epigenéticas han resultado más difíciles de aplicar ampliamente de lo que sugerían sus expectativas iniciales.

La epigenética como reloj y los límites de la exageración

Los patrones epigenéticos no solo cambian en el cáncer; también cambian de forma constante y medible a lo largo de una vida humana normal. El genetista Steve Horvath demostró que los patrones de metilación del ADN en muchos tejidos diferentes siguen la edad cronológica con suficiente precisión como para funcionar a modo de reloj biológico, una idea que ahora se utiliza ampliamente en la investigación sobre el envejecimiento y las enfermedades. Que ese reloj llegue a traducirse en algo clínicamente útil específicamente para los pacientes con cáncer sigue siendo una cuestión abierta, no una práctica establecida.

Esta falta de respuestas definitivas también es importante en un sentido más amplio. Con frecuencia se promocionan la dieta, el ayuno y los suplementos como formas de modificar directamente la epigenética relacionada con el cáncer, pero la evidencia en seres humanos que respalda estas afirmaciones todavía es preliminar. Actualmente, nada de ello respalda considerar los cambios en el estilo de vida como una forma de revertir la epigenética del cáncer del mismo modo que puede hacerlo un medicamento aprobado. La epigenética del cáncer ya ha producido medicamentos reales y un cambio genuino en la forma de entender la actividad génica, pero gran parte de su relevancia cotidiana para las decisiones individuales de los pacientes aún se está evaluando y no está establecida.