Cómo deciden las células cuándo crecer: la ciencia detrás de mTOR y el cáncer

Cada célula se enfrenta varias veces al día a una decisión básica: crecer y dividirse, o permanecer quieta y conservar recursos. Esa elección no es aleatoria. Depende de un centro de señalización llamado mTOR, abreviatura de mechanistic target of rapamycin (diana mecanística de la rapamicina). mTOR funciona como un coordinador que comprueba las condiciones antes de dar permiso a una célula para crecer. Los niveles de nutrientes, las reservas de energía y las señales de crecimiento procedentes del exterior de la célula convergen en este único punto de decisión.

Esto es sumamente importante en el cáncer. Las células tumorales necesitan enormes cantidades de materia prima para seguir dividiéndose. Muchos cánceres encuentran formas de mantener mTOR bloqueado en la posición de «adelante», independientemente de que las condiciones realmente favorezcan el crecimiento. Comprender cómo mTOR interpreta normalmente el entorno celular y cómo puede fallar este sistema de lectura ayuda a explicar por qué se ha convertido en una de las dianas más estudiadas en la biología del cáncer.

Una proteína, dos funciones diferentes

mTOR no trabaja por sí sola. Opera dentro de dos ensamblajes proteicos distintos, llamados mTORC1 y mTORC2, y la diferencia es importante. Ambos complejos contienen la propia proteína mTOR, pero se asocian con proteínas diferentes y responden a señales distintas.

mTORC1 es el mejor comprendido de los dos. Decide directamente si una célula fabrica nuevas proteínas, aumenta de tamaño o, en cambio, recicla sus propios componentes. mTORC2 participa más en la supervivencia celular y en la configuración de la estructura interna de la célula, y su regulación aún no se ha caracterizado por completo. La mayor parte de lo que se sabe sobre el papel de mTOR en el cáncer, y prácticamente todos los fármacos diseñados para bloquearla, se centra en mTORC1.

Leer la despensa: cómo mTOR detecta los aminoácidos

Antes de que mTORC1 pueda activarse, primero debe encontrarse en el lugar adecuado. Un grupo de proteínas pequeñas llamadas GTPasas Rag actúa como el sistema de control de inventario de la célula para los aminoácidos, los componentes básicos con los que se fabrican las proteínas. Cuando los aminoácidos son abundantes, las proteínas Rag reclutan mTORC1 a la superficie del lisosoma, un compartimento del interior celular que también funciona como centro de detección de nutrientes. El trabajo del laboratorio de David Sabatini ayudó a establecer que este paso de acoplamiento físico, y no solo una señal química, es lo que permite que mTORC1 se active.

Pensemos en un gerente de fábrica que no autoriza una nueva producción hasta situarse en el muelle de carga y confirmar que las materias primas realmente han llegado. Solo cuando mTORC1 alcanza el lisosoma y se confirma la presencia de aminoácidos puede responder a las señales de crecimiento que la activan por completo.

Cuando escasea el combustible: el freno energético

Los aminoácidos no son lo único que controla mTOR. Otra proteína, llamada AMPK, vigila el suministro energético de la célula e interviene cuando este disminuye. Cuando la energía escasea, AMPK frena mTORC1, en parte mediante la activación de una proteína de freno codificada por los genes TSC1 y TSC2, y en parte actuando directamente sobre mTORC1. En ambos casos, el resultado es el mismo: el crecimiento se detiene hasta que se recuperan las reservas de energía.

Este sistema de detección de energía y el sistema de detección de aminoácidos convergen en el mismo punto de decisión. Por eso mTOR suele describirse como un integrador y no como un simple interruptor de encendido y apagado. Sopesa varias señales al mismo tiempo, como un termostato que tiene en cuenta tanto la temperatura exterior como el número de personas que hay en una habitación.

Señales de crecimiento procedentes del exterior celular

Los nutrientes del interior de la célula son solo una parte del panorama. mTOR también responde a señales hormonales procedentes de otras partes del organismo, sobre todo a la insulina y a un factor de crecimiento relacionado llamado IGF-1. Estas hormonas activan una cadena de transmisión conocida como vía PI3K-AKT, que lleva la señal hacia el interior y finalmente activa mTORC1. Esta conexión vincula mTOR no solo con el entorno inmediato de una célula, sino también con el estado metabólico general del organismo, lo que explica en parte por qué las señales de la insulina y de los factores de crecimiento han despertado durante mucho tiempo el interés de los investigadores del cáncer.

Cuando fallan los frenos: mTOR en el cáncer

Normalmente, los genes supresores de tumores, incluidos PTEN y los genes relacionados TSC1 y TSC2, mantienen bajo control todo este sistema. Actúan como frenos e impiden que mTOR permanezca activa cuando no debería. En muchos cánceres, estos genes están mutados o se han perdido. Sin ellos, la señalización de mTOR queda atascada en la posición de «encendido». La célula se comporta como si los nutrientes y las señales de crecimiento fueran siempre abundantes, aunque no lo sean, y este desajuste puede impulsar el crecimiento descontrolado observado en los tumores.

Este es un patrón recurrente en la biología del cáncer. La enfermedad rara vez inventa un mecanismo de crecimiento completamente nuevo. En cambio, desactiva los controles destinados a mantener bajo control uno ya existente.

Supresión del sistema de reciclaje celular

Una consecuencia de la actividad constante de mTORC1 es que suprime la autofagia, el proceso que utilizan las células para descomponer y reciclar sus propios componentes dañados. mTORC1 lo hace modificando químicamente una proteína que, de otro modo, pondría en marcha el proceso de reciclaje. Cuando la actividad de mTORC1 disminuye, ya sea por escasez de nutrientes u otro tipo de estrés, esa supresión desaparece y la autofagia aumenta. Los cánceres con una actividad excesiva de mTOR también suelen mostrar una autofagia suprimida, y los investigadores aún están tratando de determinar qué significa esa combinación para la evolución de los tumores con el tiempo.

Bloquear el interruptor: la rapamicina y sus derivados

Debido a que mTOR ocupa un punto tan central en esta red, se convirtió en una diana farmacológica evidente. La rapamicina, identificada originalmente como un producto de bacterias del suelo, inhibe directamente mTOR. Desde entonces se han desarrollado fármacos relacionados, llamados rapálogos, y se ha aprobado su uso en determinados cánceres; los médicos los prescriben y supervisan. Se trata de tratamientos de prescripción regulados y evaluados en contextos clínicos. Funcionan de forma muy diferente a cualquier efecto que una persona pudiera reproducir únicamente mediante la alimentación o el estilo de vida.

Dieta, ayuno y mTOR: lo que realmente muestran las pruebas

Dado que mTOR responde a la disponibilidad de nutrientes, es razonable preguntarse si el ayuno, la restricción calórica o determinadas dietas podrían afectar a su actividad de maneras relevantes para el cáncer. Los estudios de laboratorio y en animales han demostrado que estas intervenciones pueden modificar la señalización de mTOR. Sin embargo, estas pruebas proceden casi por completo de investigaciones controladas de laboratorio y en animales, no de un tratamiento establecido para el cáncer en seres humanos. El ayuno y las dietas cetogénicas no son tratamientos contra el cáncer aprobados ni validados clínicamente, y las investigaciones actuales no respaldan su uso como sustitutos del tratamiento médico.

Lo que aún no está claro

El papel de mTOR como integrador de los nutrientes y el crecimiento está bien establecido, pero quedan preguntas por responder. En particular, mTORC2 solo se comprende parcialmente, a pesar de estar formada por la misma proteína central que su homóloga, mejor estudiada. Aún se está investigando cómo interactúa la supresión de la autofagia con otros efectos de la sobreactivación de mTOR en los tumores humanos. También se está estudiando cuánto duran los beneficios de los fármacos que bloquean mTOR en los distintos tipos de cáncer. Lo que sí está claro es que mTOR se encuentra en una verdadera encrucijada entre el metabolismo y el crecimiento, y precisamente por eso alterar sus controles normales puede tener consecuencias tan importantes para el destino de una célula.