Células-tronco cancerosas: o pequeno subconjunto de células tumorais que pode resistir ao tratamento

Os tumores costumam ser descritos como se fossem formados por um único tipo uniforme de célula, mas essa visão está errada. Um único tumor pode conter células com aparências, comportamentos e respostas ao tratamento diferentes — um fato que os pesquisadores chamam de heterogeneidade tumoral. Uma explicação para parte dessa variação é a ideia de que um pequeno subconjunto de células dentro do tumor, conhecido como células-tronco cancerosas, se comporta de maneira diferente do restante. Uma célula-tronco cancerosa pode se copiar indefinidamente, uma propriedade chamada autorrenovação, e também pode dar origem aos outros tipos celulares, mais comuns, que constituem a maior parte do tumor.

Pense em um tumor como uma erva daninha com uma raiz principal profunda. Cortar as folhas visíveis faz pouco efeito se a raiz continuar intacta no subsolo. Se as células-tronco cancerosas funcionarem como propõe o modelo, matar a maior parte das células de um tumor pode reduzi-lo drasticamente, deixando intacta justamente a parte mais capaz de fazê-lo crescer novamente.

Um tumor organizado como uma árvore genealógica

Uma forma de visualizar isso é imaginar uma árvore genealógica. No topo, há um pequeno número de células semelhantes a células-tronco. Abaixo delas estão as gerações de células mais especializadas que elas produzem, responsáveis pela maior parte da massa do tumor, mas incapazes de mantê-lo indefinidamente por conta própria. Isso é chamado algumas vezes de modelo da hierarquia clonal e contrasta com a antiga suposição de que qualquer célula dentro de um tumor teria a mesma capacidade de reiniciar a doença. A ideia da hierarquia não se aplica da mesma forma em todos os casos; sua força parece variar de um tipo de câncer para outro, e essa variabilidade também faz parte do quadro científico ainda em desenvolvimento.

Identificando as células dentro dos tumores cerebrais

Grande parte das primeiras evidências para essa ideia, fora dos cânceres do sangue, veio de estudos sobre tumores cerebrais. Pesquisadores liderados por Sheila Singh e colaboradores isolaram células de tumores cerebrais humanos usando uma proteína marcadora de superfície chamada CD133 — essencialmente uma etiqueta que lhes permitiu separar as células em grupos. Quando implantaram as células marcadas com CD133 em camundongos, elas foram capazes de formar novos tumores semelhantes ao tumor humano original. Outras células retiradas do mesmo tumor, sem esse marcador, eram muito menos capazes de fazer o mesmo. Esse resultado, publicado em 2004, tornou-se uma evidência influente de que existem células iniciadoras de tumores em tumores sólidos, e não apenas em cânceres do sangue.

De onde essas propriedades podem vir

Tecidos normais e saudáveis também dependem de células-tronco. A medula óssea, o revestimento do intestino e a pele são mantidos por pequenas populações de células-tronco normais que se autorrenovam e produzem as células especializadas de que esses tecidos precisam. Uma análise amplamente citada do início dos anos 2000 observou que as células-tronco cancerosas parecem compartilhar propriedades biológicas e sinais regulatórios com essas células-tronco normais. Essa sobreposição levou à ideia de trabalho de que o câncer não necessariamente inventa uma nova biologia do zero; ele pode, em vez disso, sequestrar programas que o corpo já utiliza para o crescimento e o reparo normais.

Por que essas células são difíceis de eliminar

A quimioterapia e a radioterapia geralmente são mais eficazes contra células que estão se dividindo ativamente. Mas as células-tronco cancerosas podem entrar em um estado de repouso chamado quiescência, ou dormência, no qual a célula está viva, mas não está se dividindo. Uma célula dormente é um pouco como uma loja com as luzes apagadas depois do horário de fechamento; tratamentos desenvolvidos para capturar as células no ato da divisão não encontram nada acontecendo e passam por ela.

Uma segunda camada de defesa envolve proteínas inseridas na membrana externa da célula que funcionam como bombas, chamadas bombas de efluxo de medicamentos. Essas bombas podem empurrar fisicamente os quimioterápicos para fora da célula antes que o medicamento tenha a chance de agir, um pouco como um segurança expulsando um visitante indesejado antes que qualquer problema comece. Além disso, o local específico ocupado por uma célula-tronco cancerosa dentro do tumor — seu nicho circundante — pode oferecer proteção física ou química adicional, protegendo-a dos medicamentos ou do sistema imunológico.

Não necessariamente uma identidade fixa

Seria conveniente se as células-tronco cancerosas fossem um grupo permanente e imutável, organizado de forma bem definida no topo da hierarquia. As evidências sugerem algo mais complexo. Muitas células cancerosas parecem ter plasticidade celular, o que significa que uma célula comum pode às vezes mudar para um estado mais semelhante ao de uma célula-tronco, especialmente após um estresse como o tratamento. Uma das vias para essa mudança envolve um processo chamado transição epitelial-mesenquimal, no qual as células perdem sua estrutura normalmente fixa e adquirem características que lhes permitem se movimentar com mais liberdade. Esse mesmo processo foi associado de forma independente à maneira como as células cancerosas se disseminam para novos locais, o que explica em parte por que os pesquisadores suspeitam que ele e as características de célula-tronco possam estar conectados, e não ser uma coincidência.

Uma ligação plausível com a recaída e a disseminação

Ao juntar esses elementos, surge uma hipótese, embora ela continue sendo uma hipótese, e não um fato estabelecido. Células capazes de sobreviver ao tratamento em um estado dormente, resistentes aos medicamentos e capazes de adquirir características migratórias por meio do mesmo programa associado à metástase parecem candidatas plausíveis para explicar por que os cânceres às vezes retornam após uma remissão aparente ou aparecem em órgãos distantes. Esse raciocínio conecta vários mecanismos observados separadamente; ele não foi estabelecido como uma cadeia causal única e comprovada para nenhum câncer específico.

Em que ponto estão as pesquisas sobre tratamentos

Diante de tudo isso, atingir diretamente as células-tronco cancerosas tornou-se uma área ativa de pesquisa terapêutica. As estratégias propostas incluem bloquear as vias de sinalização que essas células compartilham com as células-tronco normais, interferir no nicho protetor ou desativar as bombas de efluxo que expulsam os medicamentos. Robert Weinberg e colaboradores, ao revisarem a área em 2014, concluíram que, apesar do interesse científico genuíno, nenhuma terapia direcionada às células-tronco cancerosas havia se tornado um tratamento padrão estabelecido. Obstáculos reais permanecem: como as células-tronco cancerosas aproveitam grande parte da biologia das células-tronco normais, as terapias voltadas contra elas correm o risco de danificar as células-tronco saudáveis das quais o corpo depende para reparar os tecidos. Marcadores como CD133 também não são uniformemente confiáveis em todos os tipos de tumor, o que dificulta, em primeiro lugar, identificar as células certas para atingir.

Nada disso significa que os tratamentos padrão falhem ou devam ser deixados de lado. Significa que os pesquisadores ainda estão tentando determinar qual é a importância dessas células, em quais tipos de câncer elas têm papel e com que segurança poderão ser atingidas no futuro. O modelo das células-tronco cancerosas oferece um fio biológico plausível ligando a heterogeneidade tumoral, a resistência ao tratamento e a recorrência, mas continua sendo uma estrutura em teste, e não uma explicação concluída.