Por que a quimioterapia deixa de funcionar: como as células cancerígenas resistem ao tratamento

Quando a quimioterapia deixa de funcionar após meses ou anos de sucesso, pode parecer que o câncer mudou repentinamente as regras. Algo semelhante realmente está acontecendo no nível celular, mas raramente de uma só vez. Atualmente, a resistência à quimioterapia é entendida como um processo dinâmico, que se desenvolve gradualmente à medida que a população de células de um tumor muda e se adapta sob a pressão exercida pelo tratamento. Ela não é uma característica fixa que um tumor simplesmente tem ou não tem. É o resultado de várias estratégias biológicas, que podem atuar separadamente ou em combinação e mudar ao longo do tratamento.

Não é um único tumor, mas muitas linhagens celulares concorrentes

Mesmo antes do início do tratamento, um tumor raramente é formado por células idênticas. Diferenças genéticas e funcionais se acumulam à medida que os tumores crescem, produzindo uma mistura de linhagens celulares, algumas mais vulneráveis a determinado medicamento do que outras. Os pesquisadores chamam isso de heterogeneidade intratumoral. Quando a quimioterapia é introduzida, as células sensíveis ao medicamento morrem, mas qualquer pequeno grupo de células que por acaso tolere melhor o medicamento pode sobreviver e se multiplicar no espaço deixado para trás.

Essa ideia tem raízes profundas. Em 1976, o patologista Peter Nowell propôs que os tumores evoluem de modo semelhante às espécies, por meio de variação e seleção — um conceito atualmente conhecido como evolução clonal. Nessa perspectiva, a quimioterapia atua como uma pressão seletiva. Ela não cria exatamente células resistentes, mas revela e favorece aquelas que já estavam presentes ou que surgem à medida que as linhagens celulares do tumor divergem ao longo do tempo. Um tumor que recidiva frequentemente não é exatamente o mesmo câncer que diminuiu em uma imagem anterior. É uma população descendente, remodelada pelas células que, por acaso, sobreviveram.

Expulsando o medicamento antes que ele possa agir

Algumas células cancerígenas resistem não tolerando o medicamento depois que ele entra, mas recusando-se a permitir que ele se acumule. Elas fazem isso usando proteínas em sua membrana externa que funcionam como pequenas bombas, expulsando continuamente as moléculas do medicamento para fora da célula. O exemplo mais estudado é uma bomba chamada glicoproteína-P. As células que produzem grandes quantidades dela podem exportar vários medicamentos quimioterápicos não relacionados entre si, razão pela qual esse padrão é frequentemente descrito como resistência a múltiplos medicamentos.

Aumentar a quantidade dessa bomba não exige nenhuma mudança no alvo do medicamento dentro da célula. Isso simplesmente altera quanto medicamento chega a esse alvo. Imagine um balde com um furo no fundo: não importa quanta água você despeje, o nível dentro dele nunca sobe o suficiente para fazer diferença, porque a água escoa quase tão rápido quanto entra.

Recusando o sinal para morrer

A maioria dos quimioterápicos não mata as células cancerígenas diretamente, como faria um veneno. Em vez disso, danifica as células o suficiente para que elas sejam levadas a ativar sua própria sequência de autodestruição, um processo chamado apoptose. A resistência pode se desenvolver quando essa própria maquinaria de autodestruição é desativada.

Um gene chamado TP53 normalmente detecta danos graves e ajuda a iniciar essa sequência. Quando o TP53 perde sua função, as células podem carregar danos sem jamais desencadear a própria morte. Separadamente, as células dependem de um equilíbrio entre proteínas que promovem a morte e proteínas que a bloqueiam; quando esse equilíbrio se inclina para a sobrevivência, células que de outra forma morreriam após a quimioterapia podem persistir apesar de danos internos consideráveis. Qualquer um desses tipos de alteração permite que uma célula absorva danos sem encerrar a própria vida, como o medicamento pretendia.

Quando o reparo do DNA funciona bem demais — ou não funciona de modo algum

Muitos quimioterápicos atuam danificando diretamente o DNA. Mas as células têm sistemas de reparo cuja função habitual é corrigir o DNA quebrado e mantê-lo funcional. Em alguns tumores, essas vias de reparo se tornam excepcionalmente eficientes, desfazendo os danos causados pela quimioterapia quase tão rapidamente quanto o medicamento consegue provocá-los.

Curiosamente, o defeito oposto pode ser igualmente importante, na direção inversa. Alguns cânceres, incluindo aqueles associados a alterações hereditárias nos genes BRCA, apresentam de fato uma capacidade de reparo reduzida, o que tende a torná-los mais vulneráveis a determinados medicamentos que causam danos, e não menos. A mesma maquinaria de reparo pode determinar a sensibilidade em qualquer uma das direções, dependendo de qual parte dela é afetada e de qual medicamento é usado. Um mecanismo que protege um tumor contra um medicamento pode ser exatamente o que torna outro tumor mais vulnerável.

Sobrevivendo sem mudar: células persisters e células-tronco cancerígenas

Nem toda célula resistente se tornou assim por causa de uma mutação. Pesquisas descreveram uma subpopulação de células cancerígenas que pode entrar em um estado temporário e reversível de espera após a exposição ao medicamento, essencialmente fazendo uma pausa em vez de se dividir enquanto o tratamento passa por elas, sem adquirir novas alterações no DNA. Um trabalho liderado por Sreenath Sharma e colegas mostrou que essas células persisters tolerantes a medicamentos sobrevivem por meio de mudanças nos genes que são ativados ou desativados, e não por alterações no próprio código genético; em princípio, elas podem voltar à sensibilidade normal ao medicamento depois que ele é retirado. Isso oferece uma explicação para o fato de um tumor poder diminuir quase completamente durante o tratamento e depois voltar a crescer, a partir de um pequeno reservatório de células sobreviventes dormentes.

Uma ideia relacionada e mais debatida diz respeito às células-tronco cancerígenas: uma subpopulação proposta dentro de alguns tumores, com uma capacidade distinta de autorrenovação e de regenerar o tumor inteiro. Propõe-se que essas células apresentem resistência intrínseca à quimioterapia, contribuindo para o novo crescimento mesmo depois de o tratamento aparentemente ter funcionado. Algumas células cancerígenas também podem se tornar mais flexíveis e migratórias por meio de uma mudança em sua identidade, alteração associada tanto a maior capacidade invasiva quanto a maior resistência aos medicamentos, embora o quanto isso influencia diretamente os resultados dos pacientes continue sendo uma questão em estudo.

O ambiente ao redor do tumor também importa

Nem todo mecanismo de resistência está localizado na própria célula cancerígena. O tecido que circunda um tumor — seus vasos sanguíneos, tecido conjuntivo e células imunológicas — pode influenciar quanto medicamento chega às células cancerígenas e como essas células se comportam quando isso acontece. Um tecido circundante denso pode limitar fisicamente a penetração do medicamento, enquanto sinais de células vizinhas podem levar as células cancerígenas a adotar um comportamento mais resistente, independentemente de qualquer mutação dentro das próprias células cancerígenas. Dois tumores biologicamente semelhantes, situados em contextos teciduais diferentes, poderiam responder de maneiras bastante distintas ao mesmo medicamento, na mesma dose.

Por que a resistência raramente tem uma única causa

Em conjunto, esses mecanismos descrevem não um único truque biológico, mas todo um conjunto de capacidades sobrepostas disponível aos tumores — uma visão que se encaixa no quadro mais amplo que descreve as características compartilhadas que os cânceres tendem a adquirir à medida que progridem. Isso ajuda a explicar por que alguns cânceres deixam de responder à quimioterapia em questão de semanas, enquanto outros respondem durante anos antes que a resistência apareça. A combinação subjacente de mecanismos em ação, assim como a velocidade com que a população celular de um tumor pode mudar para utilizá-los, varia de acordo com o tipo de câncer, o medicamento e cada paciente.

Nada disso significa que a resistência seja inevitável ou que se desenvolva de maneira idêntica em todos os casos. Mas significa que a resistência raramente consiste em uma única mutação acionando um interruptor. Ela se comporta mais como um ecossistema que se ajusta a uma nova pressão, recorrendo a qualquer estratégia disponível que permita a uma célula atravessar as semanas seguintes. Determinar qual estratégia, ou combinação de estratégias, está ativa em determinado tumor continua sendo um dos principais desafios que os pesquisadores ainda tentam resolver.