Como os tumores sobrevivem sem oxigênio suficiente

Os tumores sólidos crescem rapidamente, muitas vezes mais rápido do que os vasos sanguíneos ao seu redor conseguem acompanhar. Novos vasos levam tempo para se formar, e a demanda de um tumor por oxigênio pode superar o que esses vasos conseguem fornecer. O resultado são áreas de tecido, às vezes nas regiões mais profundas do tumor, onde os níveis de oxigênio caem bem abaixo do normal. Essa condição é chamada de hipóxia e aparece em muitos tipos de câncer sólido, embora não na mesma intensidade em todos os casos.

As células normais têm grande dificuldade para sobreviver sem oxigênio. As células cancerosas também podem ter dificuldade e morrer, mas muitas conseguem se adaptar, ativando um programa de sobrevivência baseado em uma única proteína que funciona como um medidor de oxigênio da célula.

Uma proteína que identifica o nível de oxigênio

Essa proteína é chamada HIF-1α, abreviação de fator induzível por hipóxia. Ela pertence a uma classe de proteínas conhecidas como fatores de transcrição, que funcionam como interruptores dos genes: elas não realizam diretamente a química cotidiana da célula, mas decidem quais instruções serão lidas e executadas. Quando o HIF-1α está ativo, ele se desloca para o centro de controle da célula, forma um par com uma proteína parceira e, juntos, ativam todo um conjunto de genes adequados à sobrevivência em condições de pouco oxigênio.

A descoberta de que um único fator poderia coordenar toda essa resposta foi um ponto de virada na compreensão de como as células lidam com a escassez de oxigênio. Os primeiros trabalhos do pesquisador Gregg Semenza, que isolaram e caracterizaram esse fator, mostraram que ele funcionava como um regulador principal, o interruptor central por trás da resposta à hipóxia, e não como apenas um entre muitos genes que reagiam de forma independente. Essa perspectiva continua sendo a base da compreensão atual da biologia da hipóxia.

O interruptor que muda com o nível de oxigênio

O que torna o HIF-1α incomum é que sua quantidade depende diretamente de quanto oxigênio está disponível, quase como um termostato conectado diretamente à temperatura do ambiente, em vez de um botão girado manualmente. Quando há bastante oxigênio, uma enzima chamada prolil-hidroxilase marca quimicamente o HIF-1α para remoção. Essa marcação só funciona quando há oxigênio disponível, pois a enzima precisa de oxigênio como matéria-prima para realizar seu trabalho.

Depois de marcado, o HIF-1α é reconhecido por uma proteína chamada VHL, nomeada em referência à síndrome de Von Hippel-Lindau, na qual seu gene sofre mutação. A VHL encaminha a proteína marcada para o sistema de descarte de proteínas da célula, que a degrada quase tão rapidamente quanto é produzida. Em condições normais de oxigênio, isso mantém os níveis de HIF-1α baixos praticamente o tempo todo.

Quando o oxigênio diminui, toda a sequência é interrompida. A enzima que faz a marcação não consegue funcionar sem oxigênio, então o HIF-1α deixa de ser marcado para destruição. Ele se acumula, entra no núcleo e começa a ativar seus genes-alvo. O sistema é engenhoso justamente porque não precisa de um sensor de oxigênio separado: o mecanismo de destruição simplesmente falha quando o oxigênio fica escasso, e essa falha é o sinal.

O que o interruptor ativa

Uma vez ativo, o HIF-1α conduz a célula tumoral a duas estratégias principais. A primeira é solicitar novos vasos sanguíneos, um processo chamado angiogênese. O HIF-1α faz isso principalmente ativando uma proteína de sinalização chamada VEGF, que instrui o tecido próximo a começar a formar ramificações de vasos em direção à região privada de oxigênio. Trata-se de uma tentativa real de corrigir o problema subjacente, restaurando o fluxo sanguíneo, embora os vasos resultantes frequentemente sejam desorganizados e permeáveis, em vez de plenamente funcionais.

A segunda estratégia altera a forma como a célula obtém energia. O HIF-1α aumenta a atividade da glicólise, uma via que decompõe a glicose sem precisar de oxigênio. Muitas células cancerosas dependem dessa via mesmo em regiões onde há oxigênio disponível, um padrão reconhecido há muito tempo como efeito Warburg. A hipóxia, por meio do HIF-1α, intensifica essa mesma mudança metabólica, permitindo que as células continuem produzindo energia mesmo onde o oxigênio se tornou escasso. Não é que essas células tenham perdido a capacidade de usar o oxigênio adequadamente; elas estão utilizando uma estratégia alternativa de combustível que não depende dele.

Por que o pouco oxigênio torna os tumores mais difíceis de tratar

A hipóxia não apenas ajuda as células cancerosas a sobreviver. Ela também enfraquece ativamente dois dos tratamentos mais comuns usados contra elas. A radioterapia funciona principalmente gerando moléculas reativas que danificam o DNA, um processo que depende muito da presença de oxigênio para que esse dano se mantenha. As células situadas em regiões com pouco oxigênio são significativamente mais difíceis de destruir com a mesma dose de radiação, um fenômeno conhecido como radiorresistência.

A quimioterapia enfrenta um problema relacionado. Muitos medicamentos chegam aos tumores pela corrente sanguínea, portanto regiões hipóxicas, mal formadas e com pouco suprimento sanguíneo simplesmente recebem menos medicamento. Somado à alteração do metabolismo promovida pelo HIF-1α, isso deixa as células tumorais hipóxicas duplamente protegidas: menos medicamento chega até elas, e as que recebem o medicamento já estão preparadas para sobreviver. Isso ajuda a explicar por que alguns tumores respondem de maneira desigual ao tratamento, com as células sobreviventes concentradas justamente nas regiões que foram mais difíceis de tratar desde o início.

É realista usar o HIF-1α como alvo terapêutico?

Dado o papel central do HIF-1α na sobrevivência tumoral, ele é um alvo natural para o desenvolvimento de medicamentos, e essa é uma área ativa de pesquisa. A ideia seria bloquear o próprio HIF-1α ou interferir nos sinais que ele ativa, como o crescimento de vasos impulsionado pelo VEGF. Algumas terapias já aprovadas para outras finalidades atuam sobre a sinalização do VEGF, embora essa seja uma estratégia diferente do bloqueio direto do HIF-1α.

A inibição direta do HIF-1α continua experimental. Atualmente, nenhum inibidor de HIF-1α é, por si só, um tratamento contra o câncer estabelecido e aprovado. Parte do desafio é que a hipóxia e o HIF-1α não se comportam de maneira idêntica entre os tipos de câncer, nem mesmo nas diferentes regiões de um mesmo tumor; por isso, uma estratégia que funciona bem em um contexto pode ter pouco efeito em outro.

O que isso nos mostra — e o que continua sem resposta

O HIF-1α transforma um problema físico básico — oxigênio insuficiente — em uma resposta coordenada de sobrevivência. Ele reorganiza o crescimento dos vasos sanguíneos, altera o metabolismo energético e, com isso, torna os tumores mensuravelmente mais difíceis de tratar com radioterapia e quimioterapia convencionais. Isso está bem estabelecido.

O que está muito menos definido é como transformar esse conhecimento em algo que o plano de tratamento de um paciente possa utilizar de forma confiável. A hipóxia varia enormemente de um tumor para outro e até mesmo dentro de um único tumor ao longo do tempo, o que torna improvável que uma abordagem única funcione para todos. O interruptor que detecta o oxigênio e ajuda a explicar por que alguns tumores resistem ao tratamento ainda não se tornou uma alavanca que os médicos possam acionar de forma confiável, embora continue sendo uma das questões mais ativas na pesquisa do câncer atualmente.