O que é a epigenética do câncer? Como os genes são ativados e desativados sem mutações

O câncer é frequentemente descrito como uma doença de genes mutados — trechos de DNA que foram alterados de forma permanente. Mas um gene também pode ser silenciado ou ativado sem que ocorra um único erro em sua sequência. Esse é o campo da epigenética: uma camada de controle químico sobreposta à sequência de DNA que determina quais genes serão realmente lidos. Epigenética refere-se a alterações hereditárias na expressão gênica que ocorrem sem qualquer mudança na própria sequência de DNA subjacente. Compreender essa camada transformou a maneira como os cientistas explicam por que as células cancerosas se comportam da forma como se comportam, mesmo quando seu DNA parece surpreendentemente normal.

Duas maneiras diferentes de danificar um gene

Pense em um gene como uma receita em um livro de culinária. Uma mutação arranca uma página ou reescreve suas palavras, fazendo com que a própria receita se torne permanentemente incorreta. Uma alteração epigenética funciona de maneira diferente. A página permanece intacta, mas um post-it é colocado sobre ela, ou todo o capítulo é fechado. As instruções corretas continuam ali; a célula simplesmente deixa de usá-las. Essa distinção é importante porque uma página fechada pode, pelo menos em princípio, ser reaberta. Uma página arrancada, não.

As ferramentas químicas que as células usam para ativar e desativar esses interruptores

Alguns mecanismos são responsáveis pela maior parte dessa alternância na biologia normal. O mais estudado é a metilação do DNA, uma pequena marca química ligada diretamente à fita de DNA, frequentemente agrupada em regiões chamadas ilhas CpG, próximas ao início de um gene. Quando a metilação se acumula em uma dessas regiões, o gene localizado adiante geralmente é silenciado, o que significa que a célula deixa de usar suas instruções. Um segundo mecanismo atua sobre as proteínas ao redor das quais o DNA se enrola, chamadas histonas. Alterações químicas nas histonas afrouxam ou apertam esse empacotamento, conhecido como cromatina, tornando mais fácil ou mais difícil o acesso da maquinaria celular a um gene. Uma terceira camada envolve moléculas curtas chamadas RNA não codificante, que não produzem proteínas por si mesmas, mas ainda podem influenciar se genes próximos permanecem ativos. Juntos, esses sistemas permitem que o mesmo conjunto de genes se comporte de maneira muito diferente em uma célula da pele e em uma célula do fígado, embora ambas carreguem DNA idêntico.

Como esse sistema falha no câncer

No câncer, esses interruptores normalmente precisos ficam presos na posição errada. Uma das descobertas mais consistentes da biologia do câncer é que as ilhas CpG próximas aos genes supressores tumorais — genes que normalmente restringem a divisão celular ou desencadeiam o reparo — tornam-se anormalmente metiladas e silenciadas. Um gene supressor tumoral pode estar completamente intacto no nível do DNA e, ainda assim, ser desligado dessa maneira, produzindo, na prática, um efeito muito semelhante ao de sua deleção completa.

Curiosamente, os genomas cancerosos frequentemente apresentam o padrão oposto em outras regiões. Pesquisas realizadas desde o início da década de 1980, associadas a Andrew Feinberg e Bert Vogelstein, descobriram que as células cancerosas frequentemente apresentam menos metilação geral do DNA do que o tecido normal, ao mesmo tempo que regiões específicas se tornam mais intensamente metiladas. Essa combinação — um promotor hipermetilado em um local e um genoma amplamente hipometilado em outro — é hoje considerada uma das marcas características de muitos cânceres humanos. Ainda se busca entender por que os dois padrões aparecem juntos no mesmo tumor, mas o efeito final é um mapa da atividade gênica que foi desorganizado sem que uma única mutação fosse necessária.

Por que “reversível” é a palavra-chave

O DNA mutado não pode simplesmente ser desmutado por um medicamento. Mas, como as marcas epigenéticas são ligações químicas, e não alterações na própria sequência, elas podem, em pelo menos alguns casos, ser removidas quimicamente ou impedidas de se formar novamente. Essa reversibilidade é toda a justificativa por trás da terapia epigenética, ou seja, medicamentos desenvolvidos para desfazer o silenciamento químico prejudicial em vez de matar diretamente as células. Isso não significa que esse tipo de dano seja fácil de reverter na prática, apenas que, em princípio, ele representa um problema fundamentalmente diferente de um gene danificado.

Medicamentos epigenéticos já usados na prática clínica

Essa ideia já produziu tratamentos aprovados, embora seu uso atual seja mais restrito do que o conceito mais amplo pode sugerir. Uma classe de medicamentos chamada inibidores da DNA metiltransferase, que inclui azacitidina e decitabina, atua bloqueando a enzima que adiciona marcas de metilação ao DNA. Em um estudo randomizado de fase III, a azacitidina melhorou os resultados em comparação com os cuidados convencionais em pessoas com síndromes mielodisplásicas de maior risco, um grupo de doenças do sangue que pode evoluir para leucemia. Esse estudo ajudou a estabelecer os medicamentos direcionados à metilação como uma opção de tratamento real, e não apenas como uma ideia de laboratório.

Uma segunda classe, os inibidores da histona desacetilase, atua no lado da cromatina do sistema, e não no lado da marcação do DNA. Vorinostat e romidepsina, ambos inibidores de HDAC, demonstraram atividade clínica em estudos envolvendo linfoma cutâneo de células T, um câncer que afeta células imunológicas da pele, e ambos estão atualmente aprovados para esse uso. Nenhum dos dois medicamentos cura a doença por completo, mas sua aprovação é uma evidência concreta de que as marcas epigenéticas podem ser desfeitas terapeuticamente em cânceres específicos.

Um alvo em constante mudança dentro do tumor

Uma complicação é que um tumor raramente é epigeneticamente uniforme. Diferentes células dentro do mesmo tumor podem apresentar padrões distintos de metilação e modificação das histonas, acrescentando um tipo de diversidade interna às diferenças genéticas que já existem. Essa heterogeneidade tumoral significa que um medicamento eficaz contra um subgrupo epigenético de células pode simplesmente não atingir outro. Como os estados epigenéticos também podem mudar espontaneamente ao longo do tempo, as células cancerosas têm uma via para desenvolver resistência aos medicamentos que não exige nenhuma mutação nova. Essa flexibilidade é considerada uma das razões pelas quais as terapias epigenéticas se mostraram mais difíceis de aplicar amplamente do que suas promessas iniciais sugeriam.

Epigenética como um relógio — e os limites do entusiasmo

Os padrões epigenéticos não mudam apenas no câncer; eles também se alteram de maneira contínua e mensurável ao longo da vida humana normal. O geneticista Steve Horvath demonstrou que os padrões de metilação do DNA em muitos tecidos diferentes acompanham a idade cronológica com precisão suficiente para funcionar como uma espécie de relógio biológico, uma ideia hoje amplamente utilizada em pesquisas sobre envelhecimento e doenças. Ainda não se sabe se esse relógio algum dia se traduzirá em algo clinicamente útil especificamente para pacientes com câncer; por enquanto, isso continua sendo uma questão em aberto, e não uma prática estabelecida.

Essa falta de conclusões definitivas também é importante em sentido mais amplo. Dietas, jejum e suplementos são frequentemente promovidos como formas de remodelar diretamente a epigenética relacionada ao câncer, mas as evidências em seres humanos por trás dessas afirmações ainda são preliminares. Atualmente, nada disso sustenta considerar mudanças no estilo de vida uma forma de reverter a epigenética do câncer da maneira que um medicamento aprovado pode fazer. A epigenética do câncer já produziu medicamentos reais e uma mudança genuína na compreensão da atividade dos genes, mas grande parte de sua relevância cotidiana para as escolhas de cada paciente ainda está sendo investigada, e não foi estabelecida.