Como as células decidem quando crescer: a ciência por trás do mTOR e do câncer

Todas as células enfrentam uma decisão básica muitas vezes ao dia: crescer e se dividir, ou permanecer paradas e economizar recursos. Essa escolha não é aleatória. Ela passa por um centro de sinalização chamado mTOR, abreviação de mechanistic target of rapamycin (alvo mecanístico da rapamicina). O mTOR funciona como um despachante, verificando as condições antes de dar à célula autorização para crescer. Os níveis de nutrientes, as reservas de energia e os sinais de crescimento vindos de fora da célula convergem para esse único ponto de decisão.

Isso é de enorme importância no câncer. As células tumorais precisam de grandes quantidades de matéria-prima para continuar se dividindo. Muitos cânceres encontram maneiras de manter o mTOR permanentemente na posição de “avançar”, independentemente de as condições realmente favorecerem o crescimento. Entender como o mTOR normalmente interpreta o ambiente da célula e como esse sistema de leitura pode falhar ajuda a explicar por que ele se tornou um dos alvos mais estudados na biologia do câncer.

Uma proteína, duas funções diferentes

O mTOR não trabalha sozinho. Ele atua dentro de dois complexos proteicos distintos, chamados mTORC1 e mTORC2, e essa distinção é importante. Ambos os complexos contêm a própria proteína mTOR, mas interagem com proteínas diferentes e respondem a sinais diferentes.

O mTORC1 é o mais bem compreendido dos dois. Ele decide diretamente se uma célula produzirá novas proteínas, aumentará de tamanho ou, em vez disso, reciclará seus próprios componentes. O mTORC2 está mais envolvido na sobrevivência e na definição da estrutura interna da célula, e sua regulação ainda não foi totalmente mapeada. A maior parte do que se sabe sobre o papel do mTOR no câncer — e praticamente todos os medicamentos desenvolvidos para bloqueá-lo — concentra-se no mTORC1.

Lendo a despensa: como o mTOR detecta aminoácidos

Antes que o mTORC1 possa ser ativado, ele precisa estar primeiro no lugar certo. Um grupo de pequenas proteínas chamadas GTPases Rag funciona como o sistema de conferência do estoque de aminoácidos da célula, os blocos de construção das proteínas. Quando os aminoácidos são abundantes, as proteínas Rag recrutam o mTORC1 para a superfície do lisossomo, um compartimento dentro da célula que também funciona como centro de detecção de nutrientes. Trabalhos do laboratório de David Sabatini ajudaram a estabelecer que essa etapa de ancoragem física, e não apenas um sinal químico, é o que permite a ativação do mTORC1.

Pense em um gerente de fábrica que não aprova uma nova rodada de produção até ir à doca de carga e confirmar que as matérias-primas realmente chegaram. Somente quando o mTORC1 alcança o lisossomo, com a presença dos aminoácidos confirmada, ele pode responder aos sinais de crescimento que o ativam completamente.

Quando o combustível está acabando: o freio energético

Os aminoácidos não são a única coisa monitorada pelo mTOR. Uma proteína diferente, chamada AMPK, monitora o suprimento de energia da célula e intervém quando esse suprimento diminui. Quando a energia é escassa, a AMPK restringe o mTORC1, em parte ativando uma proteína de freio codificada pelos genes TSC1 e TSC2 e, em parte, atuando diretamente sobre o próprio mTORC1. De qualquer forma, o resultado é o mesmo: o crescimento é interrompido até que as reservas de energia se recuperem.

Esse sistema de detecção de energia e o sistema de detecção de aminoácidos alimentam o mesmo ponto de decisão. Por isso, o mTOR é frequentemente descrito como um integrador, e não como um simples interruptor de ligado e desligado. Ele avalia vários sinais ao mesmo tempo, da mesma forma que um termostato leva em conta tanto a temperatura externa quanto o número de pessoas em uma sala.

Sinais de crescimento vindos de fora da célula

Os nutrientes dentro da célula são apenas parte do quadro. O mTOR também responde a sinais hormonais de outras partes do corpo, principalmente à insulina e a um fator de crescimento relacionado chamado IGF-1. Esses hormônios ativam uma cadeia de transmissão conhecida como via PI3K-AKT, que conduz o sinal para dentro da célula e, por fim, ativa o mTORC1. Essa conexão relaciona o mTOR não apenas ao ambiente imediato de uma célula, mas também ao estado metabólico mais amplo do organismo — uma das razões pelas quais a sinalização da insulina e dos fatores de crescimento há muito tempo desperta o interesse dos pesquisadores do câncer.

Quando os freios falham: o mTOR no câncer

Normalmente, genes supressores de tumores, incluindo PTEN e os genes relacionados TSC1 e TSC2, mantêm todo esse sistema sob controle. Eles atuam como freios, impedindo que o mTOR permaneça ativo quando não deveria. Em muitos cânceres, esses genes sofrem mutações ou são perdidos. Sem eles, a sinalização do mTOR fica presa na posição de “ligado”. A célula se comporta como se os nutrientes e os sinais de crescimento fossem sempre abundantes, mesmo quando não são, e essa incompatibilidade pode impulsionar o crescimento descontrolado observado nos tumores.

Esse é um padrão recorrente na biologia do câncer. A doença raramente inventa um mecanismo de crescimento totalmente novo. Em vez disso, ela desativa os controles destinados a manter sob controle um mecanismo já existente.

Suprimindo o sistema de reciclagem da célula

Uma consequência da atividade constantemente elevada do mTORC1 é a supressão da autofagia, o processo que as células usam para decompor e reciclar seus próprios componentes danificados. O mTORC1 faz isso modificando quimicamente uma proteína que, de outra forma, colocaria o processo de reciclagem em funcionamento. Quando a atividade do mTORC1 diminui, seja por escassez de nutrientes ou por outro tipo de estresse, essa supressão é suspensa e a autofagia aumenta. Cânceres com mTOR hiperativo frequentemente também apresentam autofagia suprimida, e os pesquisadores ainda estão tentando entender o que essa combinação significa para o comportamento dos tumores ao longo do tempo.

Bloqueando o mecanismo: rapamicina e seus derivados

Como o mTOR ocupa uma posição tão central nessa rede, ele se tornou um alvo óbvio para medicamentos. A rapamicina, originalmente identificada como um produto de bactérias do solo, inibe diretamente o mTOR. Desde então, medicamentos relacionados, chamados rapálogos, foram desenvolvidos e aprovados para uso em determinados tipos de câncer, com prescrição e acompanhamento médico. Essas são terapias regulamentadas, de prescrição, testadas em contextos clínicos. Elas funcionam de maneira muito diferente de qualquer coisa que uma pessoa poderia reproduzir apenas por meio da dieta ou do estilo de vida.

Dieta, jejum e mTOR: o que as evidências realmente mostram

Como o mTOR responde à disponibilidade de nutrientes, é razoável perguntar se o jejum, a restrição calórica ou dietas específicas poderiam afetar sua atividade de maneiras relevantes para o câncer. Estudos laboratoriais e em animais mostraram que essas intervenções podem alterar a sinalização do mTOR. Essa evidência, porém, vem quase inteiramente de pesquisas controladas em laboratório e em animais, e não de tratamentos estabelecidos contra o câncer em seres humanos. O jejum e as dietas cetogênicas não são terapias contra o câncer aprovadas ou clinicamente validadas, e as pesquisas atuais não apoiam seu uso como substitutos do tratamento médico.

O que ainda não está claro

O papel do mTOR como integrador de nutrientes e crescimento está bem estabelecido, mas ainda há questões em aberto. O mTORC2, em particular, ainda é apenas parcialmente compreendido, apesar de ser formado pela mesma proteína central que seu equivalente mais estudado. Ainda está sendo investigado como a supressão da autofagia interage com outros efeitos da hiperativação do mTOR nos tumores humanos. Também está sendo estudada a duração dos benefícios dos medicamentos que bloqueiam o mTOR em diferentes tipos de câncer. O que está claro é que o mTOR ocupa uma verdadeira encruzilhada entre metabolismo e crescimento, exatamente por isso a desregulação de seus controles normais pode ter consequências tão importantes para o destino de uma célula.