Как CAR T-клеточная терапия превращает собственные иммунные клетки пациента в борцов с раком

T-клетка — одна из главных клеток иммунной системы, предназначенная для уничтожения инфицированных или аномальных клеток при непосредственном контакте. Раковые клетки часто очень хорошо умеют от них скрываться. CAR T-клеточная терапия позволяет перестроить собственные T-клетки пациента так, чтобы скрытность перестала работать — по крайней мере, против определенных видов рака. Для этого T-клетки извлекают из крови, генетически модифицируют в лаборатории и возвращают тому же пациенту. Этот процесс называется аутологичной клеточной терапией, поскольку клетки возвращаются человеку, от которого были получены. У некоторых пациентов результатом становится ремиссия даже после того, как другие методы лечения уже не помогли.

Перестройка системы распознавания цели T-клетки

Обычно T-клетка распознает опасность с помощью собственного рецептора. Он считывает лишь небольшие фрагменты белка, когда другая клетка предъявляет их через особую систему отображения на поверхности клетки. Раковые клетки могут уклоняться от этого распознавания, изменяя такую систему отображения, и тогда T-клетке просто нечего распознавать. Исследователи обошли эту проблему, заменив рецептор T-клетки на более прямой механизм — химерный антигенный рецептор, или CAR. CAR действует не столько как замок, которому нужен ключ, переданный через определенную дверь, сколько как гарпун. Он непосредственно цепляется за маркер на поверхности раковой клетки, и никакой передачи сигнала через посредника не требуется.

Физически CAR состоит из сшитых между собой частей: внешнего участка, заимствованного у антитела и распознающего целевой маркер, якоря, проходящего через клеточную мембрану, и внутреннего участка, который запускает сигнал «атаки», когда внешняя часть связывается с мишенью. Впервые такую конструкцию предложили в начале 1990-х годов, когда исследовательская группа под руководством Zelig Eshhar показала, что присоединение участка антитела, отвечающего за распознавание цели, к внутреннему сигнальному механизму T-клетки может перенаправить ее способность уничтожать клетки: вместо обычного пути через рецептор она начинает действовать на основе непосредственного распознавания. Почти два десятилетия эта идея в основном оставалась лабораторной разработкой, прежде чем стала терапией, которую можно было применить к человеку.

От первой ремиссии у пациента до одобренных методов лечения

Первое свидетельство того, что эта идея может работать у живого человека, появилось в 2011 году, когда группа исследователей, в которую входил Carl June, сообщила: T-клетки, модифицированные против маркера CD19, вызвали выраженную ремиссию у пациента с хроническим лимфолейкозом. CD19 находится на поверхности большинства B-клеток — иммунных клеток, из которых развиваются несколько видов лейкозов и лимфом. Поэтому этот маркер стал разумной первой мишенью: широкое уничтожение B-клеток переносимо, в отличие от уничтожения клеток жизненно важного органа.

Этот ранний случай открыл путь к более крупным клиническим исследованиям. При B-клеточном остром лимфобластном лейкозе, который рецидивировал или перестал отвечать на стандартное лечение, CAR T-клетки, направленные против CD19, вызвали длительные ремиссии у значительной доли детей и молодых взрослых в ключевом исследовании, на основании которого терапия получила одобрение. Родственная терапия, нацеленная на CD19, продемонстрировала клинически значимые показатели ответа у взрослых с рефрактерной крупноклеточной B-клеточной лимфомой — заболеванием, при котором после неудачи стандартной химиотерапии ранее оставалось мало вариантов. Позднее другая CAR-конструкция, созданная против BCMA — маркера, обнаруживаемого на плазматических клетках, вырабатывающих антитела, — показала клиническую пользу при множественной миеломе, расширив применение этого подхода на совершенно другой вид рака крови.

Цена запуска мощного иммунного ответа

После обнаружения своей мишени CAR T-клетки быстро размножаются в организме. Именно это отчасти делает терапию мощной — и одновременно создает риск. Когда большое количество CAR T-клеток активируется одновременно, они выбрасывают в кровоток воспалительные сигнальные молекулы. Эта реакция, называемая синдромом высвобождения цитокинов, может проявляться от легкой лихорадки до тяжелого, угрожающего жизни падения артериального давления и нарушения работы органов. Теперь медицинские команды используют стандартизированную систему оценки степени тяжести, чтобы определить, насколько активно нужно вмешаться.

Второй, отдельный риск затрагивает нервную систему, а не весь организм. У некоторых пациентов появляются спутанность сознания, трудности с подбором слов, а в тяжелых случаях — судороги или отек мозга. Этот синдром официально называется синдромом нейротоксичности, ассоциированной с иммунными эффекторными клетками, или ICANS. Он не всегда возникает одновременно с синдромом высвобождения цитокинов и требует отдельного наблюдения и собственного подхода к лечению. Именно поэтому в специализированных центрах после инфузии применяют строгие протоколы наблюдения.

Почему ремиссия не всегда сохраняется

Даже если CAR T-клеточная терапия сработала, ее эффект не всегда оказывается постоянным. Вернуть рак могут две разные проблемы. Первая заключается в том, что раковые клетки постепенно теряют или скрывают именно тот маркер, для распознавания которого был создан CAR. Этот процесс называется ускользанием антигена. Если маркера больше нет, CAR T-клеткам не за что цепляться и нечего атаковать.

Вторая проблема связана с самими CAR T-клетками: они истощаются. Повторная активация может привести их в изнуренное состояние, называемое истощением T-клеток. В этом состоянии клетки по-прежнему присутствуют, но утрачивают значительную часть способности уничтожать опухоль. У многих пациентов CAR T-клетки со временем просто перестают сохраняться в организме, что ограничивает продолжительность защиты даже при сильном первоначальном ответе.

Почему солидные опухоли оказались более сложной задачей

Все описанные выше успехи относятся к опухолям, которые находятся в крови или костном мозге, где CAR T-клетки могут свободно циркулировать и легко встречаться со своей мишенью. Солидные опухоли, например опухоли легкого, поджелудочной железы или молочной железы, существуют в гораздо более сложной среде, и на сегодняшний день CAR T-клеточная терапия показала при них значительно меньшую эффективность.

Здесь одновременно действуют несколько препятствий. T-клеткам часто трудно в достаточном количестве физически проникнуть в плотную ткань солидной опухоли. Условия непосредственно вокруг опухоли нередко подавляют иммунную атаку, а не способствуют ей. Кроме того, разные клетки одной и той же солидной опухоли могут содержать разное количество целевого маркера или не иметь его вовсе. Поэтому даже успешная атака на часть опухоли может оставить нетронутой ее остальную часть. CAR T-клеточная терапия солидных опухолей остается активной областью исследований, а не установленным методом лечения; текущие результаты значительно уступают достижениям при раках крови.

Чему научили десять лет клинических исследований

Если рассматривать исследования при раках крови вместе, а не по отдельности, можно выделить несколько устойчивых выводов о длительности эффекта, токсичности и отборе пациентов. Показатели ответа различаются в зависимости от заболевания и от того, насколько интенсивное лечение пациент уже получал. Токсичность обычно удается контролировать, если обнаружить ее на раннем этапе, поэтому системы оценки степени тяжести и тщательное наблюдение стали стандартной практикой. Кроме того, не менее важно, чем сама инженерия клеток, отбирать пациентов, у которых опухоль по-прежнему экспрессирует целевой маркер и которые способны перенести острые воспалительные риски.

CAR T-клеточная терапия не является универсальным лекарством от рака и доступна или подходит не для каждого вида опухоли и не для каждого пациента. При определенном наборе раков крови она стала чем-то близким к полноценным вариантам лечения на поздних линиях — там, где раньше таких вариантов не существовало. Это способ превратить немодифицированную часть собственного организма пациента в инструмент, созданный для поиска и уничтожения того, чего не смогли достичь остальные методы лечения.