Почему рак поджелудочной железы устойчив к иммунотерапии, когда другие виды рака на неё отвечают

Ингибиторы иммунных контрольных точек изменили то, что врачи могли сообщать пациентам с распространённой меланомой или немелкоклеточным раком лёгкого. В клинических исследованиях у значимой доли пациентов с этими видами рака наблюдался длительный ответ на препараты, снимающие торможение иммунной системы. Рак поджелудочной железы не разделил этот успех. Тот же класс препаратов, испытанный аналогичным образом, дал лишь отдельные и обычно кратковременные результаты. Понимание причин этого раскрывает важную особенность: опухоли могут скрываться от иммунной системы и активно выводить её из строя.

Опухоль, которую иммунная система почти не замечает

Одна из причин связана с ДНК опухоли. По мере роста раковые клетки накапливают мутации, и некоторые из них приводят к образованию аномальных белков — неоантигенов, фрагментов, которые выглядят достаточно чужеродными, чтобы иммунная система могла их заметить и атаковать. Чем больше мутаций несёт опухоль — этот показатель называется мутационной нагрузкой опухоли, — тем больше таких похожих на чужеродные «сигнальных флажков» она обычно демонстрирует. Меланома и рак лёгкого, на развитие которых часто влияют воздействие солнечного света или табачного дыма, обычно имеют большое число мутаций. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, наиболее распространённая форма рака этого органа, как правило, этого не имеет; исследования, сравнивающие мутационные профили разных видов рака, относят её к опухолям с низкой мутационной нагрузкой и, соответственно, с меньшим числом неоантигенов, которые могли бы распознавать иммунные клетки.

Различия в мутационной нагрузке соответствуют различиям в ответе на препараты. При многих видах рака опухоли с более высокой мутационной нагрузкой обычно лучше отвечают на блокаду PD-1 — подход, лежащий в основе действия многих ингибиторов контрольных точек. Рак поджелудочной железы обычно находится в нижней части обоих показателей: у него меньше мутаций и исторически одни из самых низких показателей ответа на этот подход.

Испытание препаратов: разочаровывающий результат

В клинической практике это предположение подтвердилось. Раннее исследование одного ингибитора контрольных точек, направленного против CTLA-4, у пациентов с распространённым раком поджелудочной железы показало минимальную пользу для группы в целом. Это резко контрастировало с результатами, уже наблюдавшимися при применении препаратов, направленных против PD-1, у пациентов с меланомой и раком лёгкого, где у значимой доли больных возникал длительный ответ. Разрыв между результатами указывал на то, что рак поджелудочной железы — не просто более медленная разновидность того же заболевания, а принципиально иная иммунологическая ситуация.

Физическая стена из ткани, похожей на рубцовую

Низкая мутационная нагрузка — лишь часть объяснения. Многие опухоли поджелудочной железы также окружают себя необычно плотным слоем фиброзной ткани, похожей на рубцовую; он называется десмопластической стромой. Эта ткань может составлять большую часть общей массы опухоли и нередко весить больше, чем сами раковые клетки. Лабораторные исследования, в которых отслеживали эту строму, показали, что она достаточно плотная, чтобы физически сдавливать кровеносные сосуды, перекрывая кровоснабжение и затрудняя доступ к опухоли как иммунных клеток, так и препаратов. Она ведёт себя скорее не как стена с дверью, а как плотная толпа, сквозь которую клетке приходится проталкиваться.

Появляются неподходящие иммунные клетки

Даже когда иммунные клетки достигают опухоли поджелудочной железы, часто это клетки не того типа. Исследования профиля опухолей поджелудочной железы показали, что в них много клеток, подавляющих иммунную атаку, а не осуществляющих её: макрофагов, перепрограммированных на поддержку опухоли вместо борьбы с ней; специализированных клеток костномозгового происхождения, предназначенных для ослабления иммунных реакций; и регуляторных T-клеток, чья обычная задача — сдерживать иммунную систему, но здесь они перенаправлены на защиту рака. Цитотоксических T-клеток — клеток, действительно способных убивать опухолевые клетки, — сравнительно мало. Исследователи называют такую опухоль «холодной», иммунологически неактивной, в отличие от «горячих», интенсивно инфильтрированных опухолей, более типичных для меланомы, при которой ингибиторы контрольных точек обычно работают лучше.

Фибробласты, оттесняющие T-клетки

Строма — не просто инертный каркас. Клетки, участвующие в её формировании, —癌-ассоциированные фибробласты — активно подают сигналы, удерживающие T-клетки на расстоянии. Лабораторные исследования показали, что эти фибробласты выделяют химический посредник CXCL12, который, по-видимому, направляет T-клетки к краям опухоли, не позволяя им проникать внутрь. В моделях на мышах блокирование именно этого сигнала позволило ингибитору контрольных точек, направленному против PD-L1, работать значительно лучше, чем при его применении в одиночку. Остаётся открытым вопрос, можно ли безопасно и эффективно блокировать тот же сигнал у людей, но эти данные указывают, что строма активно участвует в устойчивости к лечению, а не является лишь пассивным барьером.

Когда биология важнее места возникновения: исключения

Не каждая опухоль поджелудочной железы ведёт себя таким образом, и эти исключения дают важную информацию. У небольшой части опухолей поджелудочной железы имеется дефект системы исправления ошибок неспаривания ДНК — системы, которая обычно исправляет ошибки копирования при делении клеток. Опухоли с таким дефектом, где бы в организме они ни возникли, быстро накапливают мутации и образуют большое количество неоантигенов. Данные клинических исследований показывают, что опухоли с дефицитом репарации неспаренных оснований, включая рак поджелудочной железы, могут выраженно отвечать на блокаду PD-1 независимо от органа, в котором они возникли. Это меняет постановку вопроса: устойчивость рака поджелудочной железы может быть связана не столько с самим органом, сколько с биологическими особенностями конкретной опухоли.

Качество может быть не менее важно, чем количество. Геномный анализ редких пациентов с длительной выживаемостью при раке поджелудочной железы, проведённый в рамках работы исследовательской группы Vinod Balachandran, показал, что их опухоли содержали неоантигены с особыми молекулярными характеристиками, связанными с более сильным иммунным распознаванием. Возможно, имеет значение не только число аномальных белков, которые производит опухоль, но и то, насколько убедительно чужеродными эти белки выглядят для иммунной системы.

Попытки изменить поле боя

Эти результаты определили экспериментальные стратегии, направленные на то, чтобы сделать опухоли поджелудочной железы более заметными для иммунной системы и более уязвимыми. Один из подходов использует антитело, активирующее CD40 — рецептор на иммунных клетках, — чтобы перепрограммировать макрофаги, связанные с опухолью, и ослабить окружающую строму. В исследовании под руководством команды Gregory Beatty эта стратегия показала активность против опухолей поджелудочной железы у мышей, а также в ранней фазе клинического исследования у людей при сочетании с химиотерапией. Другие экспериментальные стратегии непосредственно воздействуют на миелоидные клетки, подавляющие иммунный ответ, или пытаются блокировать химические сигналы, удерживающие T-клетки за пределами опухоли.

Ни один из этих комбинированных подходов, сочетающих ингибиторы контрольных точек с препаратами, изменяющими строму или воздействующими на миелоидные клетки, не является общепринятым лечением. Они по-прежнему активно изучаются в клинических исследованиях, и на данный момент ни один из них не вышел за рамки экспериментального этапа для рутинного применения.

Устойчивость рака поджелудочной железы к иммунотерапии, как выясняется, складывается из нескольких уровней: опухоль часто изначально недостаточно похожа на чужеродную, физический барьер не позволяет иммунным клеткам проникнуть внутрь, а иммунное окружение наполнено неподходящими для этой задачи клетками. Каждый из этих уровней по отдельности, возможно, можно было бы преодолеть. Вместе они оказались трудными для преодоления с помощью ингибиторов контрольных точек, которые столь хорошо работают при других видах рака. Исключения — опухоли с дефицитом репарации неспаренных оснований и редкие пациенты с длительной выживаемостью, чьи опухоли содержат особенно хорошо распознаваемые неоантигены, — показывают, что этот барьер не является абсолютным. Остаётся одним из центральных открытых вопросов исследований рака поджелудочной железы, смогут ли комбинированные стратегии воспроизвести этот успех у более широкого круга пациентов.