Повышает ли диабет 2 типа риск развития рака?

Диабетом 2 типа страдают сотни миллионов людей во всем мире, и на протяжении десятилетий исследователи задавались менее очевидным вопросом наряду с более привычными опасениями по поводу болезней сердца и почек: меняет ли он также риск развития рака? Ответ, который следует из крупных популяционных исследований и консенсусных обзоров, осторожно положительный. Диабет связан с повышенным риском развития нескольких видов рака по сравнению с людьми, у которых его нет. Это не означает, что диабет вызывает рак в каждом отдельном случае или что рак разовьется у большинства людей с диабетом. Это означает, что в больших группах людей эти два состояния встречаются вместе чаще, чем можно было бы ожидать случайно.

При каких видах рака связь наиболее выражена

Эта связь неодинакова для разных органов. Наиболее убедительные данные указывают на рак печени, поджелудочной железы и колоректальный рак — каждый из этих видов изучался в систематических обзорах и метаанализах, объединявших результаты множества отдельных исследований. По-видимому, у людей с диабетом риск всех трех видов рака выше, чем у людей без диабета. Связь несколько слабее, но все же сохраняется для рака эндометрия и рака молочной железы: метаанализы описывают это повышение как умеренное, а не значительное.

Полезно рассматривать эти результаты как ассоциации разной силы, а не как единый одинаковый эффект. Рак печени и поджелудочной железы находятся на одном конце спектра: для них в разных исследованиях наиболее устойчиво и неоднократно выявлялся этот сигнал. Рак молочной железы и рак эндометрия — на другом: связь существует, но она слабее. Эта закономерность важна, поскольку указывает: вероятно, взаимосвязь не объясняется одним-единственным механизмом, который одинаково действует во всем организме.

Внутри клетки: как инсулин и сигналы роста могут стимулировать опухоли

Чтобы понять, почему диабет может влиять на рост опухоли, важно разобраться, что происходит в организме задолго до постановки диагноза. При диабете 2 типа клетки становятся менее чувствительными к инсулину — это состояние называется инсулинорезистентностью. Поджелудочная железа компенсирует это примерно так же, как человек начинает говорить громче в шумной комнате: она вырабатывает все больше инсулина, чтобы добиться того же ответа, — это состояние называется гиперинсулинемией. Со временем это часто приводит к повышению уровня сахара в крови, или гипергликемии, поэтому врачи отслеживают долгосрочный контроль сахара с помощью анализа крови на HbA1c.

Но инсулин — это не только гормон, регулирующий уровень сахара в крови. Он также служит сигналом роста и использует общий клеточный механизм с близким по действию гормоном IGF-1, который стимулирует деление клеток. И инсулин, и IGF-1 могут активировать внутренний клеточный контур, называемый сигнальным путем PI3K/AKT/mTOR, — своего рода педаль газа, которая дает клетке сигнал расти, делиться и не погибать. В здоровой клетке этот контур находится под строгим контролем. В клетке, которая уже движется к злокачественному перерождению, хронически повышенная активность сигналов инсулина и IGF-1 может чаще нажимать на эту «педаль газа», способствуя выживанию и размножению аномальных клеток. Эта механистическая картина, сформированная десятилетиями исследований инсулина и сигналов факторов роста, предлагает правдоподобное биологическое объяснение связи между нарушением обмена веществ и поведением опухоли, хотя описывает способствующий фактор, а не единственную причину.

Второй, связанный с этим механизм имеет отношение к воспалению. Инсулинорезистентность и диабет 2 типа часто сопровождаются постоянной слабой активацией иммунной системы — состоянием, которое иногда называют хроническим маловыраженным воспалением. Такое длительно сохраняющееся воспалительное состояние может изменять тканевое окружение клеток и создавать условия, способствующие росту опухоли, добавляя второй биологический фактор к сигналам инсулина и IGF-1.

Ожирение: общий корень обоих состояний

Любое добросовестное описание связи между диабетом и раком должно учитывать ожирение. Избыток жировой ткани сам по себе является установленным независимым фактором риска развития рака, а также главным фактором, способствующим развитию диабета 2 типа. Такое пересечение создает реальную проблему для интерпретации: смешивающий фактор — в данном случае ожирение — может самостоятельно влиять и на риск диабета, и на риск рака. Поэтому трудно понять, какая часть связи между диабетом и раком действительно обусловлена самим диабетом, а какая — избытком жировой ткани и измененным обменом веществ, которые так часто появляются раньше.

Исследования ожирения и метаболизма опухолей показывают, что избыток жировой ткани изменяет уровень циркулирующих гормонов, сигнальных молекул, вырабатываемых жировой тканью, и переработку глюкозы во всем организме, создавая условия, благоприятствующие росту опухоли независимо от официально установленного диагноза диабета. Это не отменяет связи между диабетом и раком. Однако это означает, что диабет, вероятно, лучше понимать как один заметный признак более широкого и длительного нарушения обмена веществ, а не как единственную изолированную причину.

Диабет после постановки диагноза рака: влияние на выживаемость

Связь не заканчивается после постановки диагноза. Согласно крупному систематическому обзору и метаанализу долгосрочной смертности, люди, у которых уже был диабет 2 типа на момент развития рака, после этого, как правило, имеют худшую общую выживаемость по сравнению с онкологическими пациентами без диабета. Вероятно, причины здесь не единственные, а наслаивающиеся друг на друга: диабет может осложнять хирургическое вмешательство и восстановление, ограничивать некоторые варианты лечения, сочетаться с другими заболеваниями и потенциально поддерживать рост опухоли через описанные выше пути, связанные с инсулином и воспалением. Это статистическая закономерность, выявленная в популяциях, а не прогноз для конкретного пациента, но она подчеркивает, почему контроль диабета часто становится частью лечения рака, а не отдельной параллельной задачей.

Влияют ли препараты от диабета на риск развития рака?

На этом фоне исследователи закономерно задались вопросом, влияют ли сами препараты для лечения диабета на риск развития рака. Со временем представления об этом менялись по мере появления более качественных данных.

Метформин, наиболее широко применяемый пероральный препарат для лечения диабета, снижает уровень сахара в крови и в ранних наблюдательных исследованиях был связан с более низкой заболеваемостью раком и смертностью среди людей с диабетом. Этот сигнал в сочетании с известным влиянием метформина на клеточный энергетический обмен вызвал настоящий интерес к возможности использовать его как самостоятельное противораковое лечение. В крупном рандомизированном исследовании под руководством Памелы Гудвин и ее коллег эту идею непосредственно проверили у людей с ранней стадией рака молочной железы, сравнив метформин с плацебо в дополнение к стандартному лечению. Значимого улучшения выживаемости без инвазивного заболевания выявлено не было. В совокупности связь, обнаруженная в наблюдательных исследованиях, и результат клинического испытания позволяют предположить, что кажущаяся связь метформина с более низким риском развития рака у пациентов с диабетом может частично объясняться особенностями здоровья и образа жизни, отличающими принимающих метформин людей от других пациентов, а не прямым противораковым действием препарата, хотя эта область по-прежнему активно изучается.

Инсулинотерапия также прошла через период опасений и последующей переоценки. Раннее наблюдательное когортное исследование вызвало тревогу: предполагалось, что инсулин гларгин, аналог инсулина длительного действия, может быть связан с более высоким риском развития рака по сравнению с другими препаратами инсулина. Опасение сочли достаточно серьезным, чтобы провести дополнительные исследования, однако крупное специализированное рандомизированное исследование базисной инсулинотерапии не выявило значимого повышения риска рака. Этот эпизод служит полезным напоминанием: даже вызывающие тревогу наблюдательные сигналы необходимо подтверждать более строгими дизайнами исследований, прежде чем на их основании менять подход к лечению такого состояния, как диабет.

Что это означает и что по-прежнему неизвестно

Общая картина выглядит последовательной, но остается неполной. Диабет 2 типа связан с повышенным риском развития нескольких видов рака — наиболее явно рака печени, поджелудочной железы и колоректального рака, — а также с несколько меньшим повышением риска рака эндометрия и молочной железы. Хронически повышенная активность сигналов инсулина и IGF-1, действующих через клеточные контуры, стимулирующие рост, наряду с маловыраженным хроническим воспалением дают правдоподобное биологическое объяснение части этой закономерности. Ожирение еще больше усложняет картину: оно лежит в основе обоих состояний, из-за чего действительно трудно отделить собственный вклад диабета от метаболических нарушений, которые так часто его сопровождают.

Имеющиеся данные не подтверждают ни превращение какого-либо препарата от диабета в средство лечения рака, ни восприятие диагноза диабета как предсказания развития рака. Большая часть известных сведений получена в популяционных наблюдениях. Они хорошо подходят для выявления закономерностей, но ограничены в способности доказывать прямую причинно-следственную связь. Практический вывод здесь уже и полезнее, чем любая из крайностей: диабет — лишь одна составляющая более широкой метаболической картины, которую исследователи все еще пытаются полностью распутать. Поэтому он может быть обоснованной частью разговора пациентов с лечащими врачами об общем риске развития рака и медицинской помощи, но сам по себе не является приговором.