Рак печени: почему хроническое заболевание печени создаёт условия для развития опухолей

Рак печени — это фактически два разных заболевания, которые поражают один и тот же орган. В большинстве случаев речь идёт о гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), которая начинается в основных рабочих клетках печени — гепатоцитах, отвечающих за фильтрацию крови и выработку белков. Меньшая доля случаев приходится на холангиокарциному, которая начинается в тонких протоках, выводящих желчь из печени. Эти два вида рака имеют разные причины, развиваются по-разному и требуют различного лечения, поэтому считать их взаимозаменяемыми было бы ошибкой. В этой статье основное внимание уделяется ГЦК, поскольку на неё приходится подавляющее большинство случаев первичного рака печени и именно для этой формы существует наиболее убедительная доказательная база, рассматриваемая здесь.

Частота возникновения рака печени и смертность от него значительно различаются в разных регионах мира. Эти показатели тесно связаны с местными особенностями распространённости вирусных гепатитов, употребления алкоголя и метаболических заболеваний. Поэтому в разных частях мира рак печени выглядит как совершенно разная проблема. Чтобы понять эту географию, необходимо понять, что именно повреждает печень с течением времени. В подавляющем большинстве случаев ГЦК возникает не в здоровом органе. Опухоль развивается в печени, которая уже много лет, а нередко и десятилетия, подвергалась повреждению, прежде чем сформировалась опухоль.

Большинство опухолей возникает в рубцово изменённой печени

Цирроз — это тяжёлое длительное рубцевание печени. Он развивается после многих лет повторяющихся повреждений — из-за инфекции, алкоголя или накопления жира — и присутствует у подавляющего большинства людей, у которых впоследствии развивается ГЦК. Это можно сравнить с кожей, которую снова и снова разрезают в одном и том же месте: со временем повторное заживление оставляет плотную, неорганизованную рубцовую ткань вместо гладкой кожи. Печень реагирует на хроническое повреждение сходным образом, снова и снова замещая повреждённые клетки.

Этот постоянный цикл повреждения и восстановления опасен потому, что каждое деление клетки создаёт возможность для ошибки копирования. Большинство таких ошибок безвредны или обнаруживаются собственными системами восстановления клетки. Но за достаточно долгие годы и в большом количестве делящихся клеток одна из ошибок в конце концов затрагивает не тот ген — например, ген, контролирующий рост или деление, — и формируется раковая клеточная линия. Поэтому сам цирроз, независимо от первоначальной причины, является крупнейшим из известных факторов риска ГЦК.

Основные причины: инфекция, алкоголь и новый фактор

Хроническая инфекция вирусом гепатита B или вирусом гепатита C — одна из ведущих причин ГЦК во всём мире; на неё приходится значительная доля случаев в регионах, где эти инфекции широко распространены. Оба вируса могут десятилетиями вызывать вялотекущее воспаление печени, часто без явных симптомов, постепенно способствуя развитию цирроза и создавая благоприятные условия для возникновения рака. Тяжёлое длительное употребление алкоголя — ещё один хорошо известный путь к тому же результату: оно вызывает рубцевание печени другим механизмом, но приводит к сходному риску.

Новым и быстро растущим фактором является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и её более тяжёлая форма — неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). При обоих состояниях в ткани печени накапливается жир; часто это происходит одновременно с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа. По мере роста распространённости этих состояний во всём мире НАЖБП и НАСГ встречаются всё чаще. Особенно важно, что НАЖБП и НАСГ могут привести к ГЦК даже у людей, у которых не развился полноценный цирроз, в отличие от большинства других причин. Это имеет значение для решений о скрининге, поскольку риск рака печени не всегда можно исключить только на основании того, что цирроз не был диагностирован.

У гепатита B есть преимущество, которого нет у других причин: его можно предотвратить с помощью вакцинации. В одном из знаковых исследований, в котором наблюдали за вакцинированными детьми на Тайване, где этот вирус когда-то был чрезвычайно распространён, было обнаружено, что после введения национальной программы вакцинации против гепатита B частота рака печени у детей значительно снизилась. Это был один из первых случаев, когда было показано, что вакцина против инфекции в реальных условиях снижает частоту рака. Этот пример остаётся важным подтверждением того, что профилактика на более раннем этапе — на уровне предотвращения инфекции — в конечном счёте может привести к уменьшению числа диагнозов рака.

Что нарушается внутри клетки

На фоне этих внешних причин ГЦК характеризуется достаточно типичным набором внутренних генетических изменений. Наиболее часто изменения затрагивают ген TERT — точнее, область, известную как его промотор, то есть генетический «переключатель», регулирующий активность гена. Мутации в этой области делают TERT необычно активным. В результате клетки сохраняют способность делиться практически бесконечно, вместо того чтобы стареть и прекращать деление; это свойство обычно необходимо раковым клеткам для продолжения роста. Наряду с изменениями TERT встречаются и другие повторяющиеся мутации, затрагивающие гены, которые в норме сдерживают рост клеток или регулируют их реакцию на внутренние сигналы. Утрата этого контроля помогает опухоли закрепиться и увеличиваться. Эти генетические изменения не возникают за одну ночь. Они постепенно накапливаются, что соответствует типичному развитию ГЦК в течение многих лет хронического повреждения печени, а не внезапному возникновению.

Почему раннее выявление по-прежнему затруднено

Опухоли печени на ранней стадии редко вызывают симптомы, поэтому их выявление зависит от активного обследования людей, уже относящихся к группе риска, главным образом пациентов с циррозом. Наиболее часто используемый анализ крови — это альфа-фетопротеин (AFP), белок, уровень которого иногда повышается при раке печени. AFP недорог и широко доступен, но не выявляет значительную долю опухолей на ранней стадии, а его уровень также может повышаться по причинам, не связанным с раком. Это ограничивает возможность полагаться только на данный анализ.

Из-за этих ограничений AFP обычно сочетают с регулярным ультразвуковым исследованием печени у людей с циррозом. Объединение результатов нескольких исследований по наблюдению показало, что регулярный ультразвуковой мониторинг — с AFP или без него — связан с выявлением опухолей на более ранней стадии и может улучшать выживаемость по сравнению с полным отсутствием наблюдения. Польза не гарантирована для каждого пациента, а наблюдение лучше всего работает как постоянная практика, а не как однократное обследование. Тем не менее для людей, уже живущих с циррозом, это один из наиболее практически применимых инструментов, доступных до появления симптомов.

Лечение рака печени: выбор подхода в зависимости от стадии

Поскольку ГЦК обычно возникает в уже повреждённой печени, при выборе лечения необходимо учитывать два фактора: саму опухоль и то, сколько здоровой функции печени сохранилось. Поэтому лечение рака печени в необычно большой степени зависит от общего состояния печени, а не только от характеристик рака. У пациентов с ранней стадией заболевания и выраженным циррозом полное удаление поражённой печени с последующей трансплантацией может решить обе проблемы одновременно.

Знаковое исследование показало, что у пациентов, отобранных по определённым ограничениям размера и количества опухолей, которые теперь известны как Миланские критерии, после трансплантации были благоприятные отдалённые результаты выживаемости. Их исходы были сопоставимы с результатами у реципиентов трансплантата, у которых вообще не было рака. Это открытие, сделанное Маццaферро и его коллегами, изменило подход к определению кандидатур на трансплантацию и до сих пор служит основой для отбора пациентов.

Для опухолей, которые невозможно удалить хирургически, но которые не распространились за пределы печени, существует процедура, называемая трансартериальной химиоэмболизацией (TACE). Она доставляет химиотерапевтический препарат непосредственно в кровеносные сосуды, питающие опухоль, одновременно перекрывая её кровоснабжение. В рандомизированном исследовании, где этот подход сравнивали с одной лишь симптоматической помощью, было обнаружено явное преимущество по выживаемости у отобранных пациентов. Это закрепило TACE как стандартный вариант лечения заболевания промежуточной стадии.

Когда рак распространился за пределы печени либо хирургическое и локальное лечение больше невозможно, основным методом становится системная лекарственная терапия. Сорафениб одновременно блокирует несколько белков, участвующих в сигнальных путях роста. Это была первая системная терапия, для которой удалось показать увеличение выживаемости при распространённой ГЦК; этот результат открыл путь к лекарственному лечению рака, который прежде считался почти не имеющим вариантов помимо локальных процедур. В последнее время частью лечения распространённого заболевания стали препараты, действующие через иммунную систему и в широком смысле известные как ингибиторы иммунных контрольных точек. Они отражают более общий сдвиг в сторону помощи иммунной системе в распознавании опухолей, а не прямого воздействия на опухоль с помощью химиотерапии. Окончательный выбор лечения зависит от стадии опухоли, функции печени и общего состояния здоровья; эти решения принимаются индивидуально командой специалистов, а не по фиксированной формуле.

Что показывают имеющиеся данные

Общая закономерность, объединяющая причины, генетику и лечение ГЦК, связана с историей повреждения самой печени. Вирусная инфекция, алкоголь и метаболические заболевания приводят к одному и тому же результату: хроническому повреждению, повторному восстановлению и, в конечном счёте, генетическим ошибкам, позволяющим опухоли закрепиться. Именно поэтому профилактика обладает таким большим потенциалом. Вакцинация против гепатита, лечение уже существующей вирусной инфекции и контроль метаболических заболеваний вмешиваются в процесс на раннем этапе, хотя ни один из этих методов не может устранить уже сформировавшийся рак.

Выявление по-прежнему действительно затруднено: доступные сегодня методы полезны, но всё ещё пропускают часть случаев или дают ложные тревоги. За одно поколение лечение распространённого заболевания прошло путь от фактического отсутствия вариантов до набора подходов, выбираемых в зависимости от стадии и функции печени. Пока не решён вопрос о том, как лучше выявлять и лечить растущее число случаев, связанных с жировой болезнью печени у людей без цирроза. Эту закономерность специалисты всё ещё пытаются полностью понять.