Как гормональная терапия действует против рака молочной железы и рака предстательной железы

Некоторые опухоли растут из-за ошибки в ДНК, которая самостоятельно ускоряет деление клеток. Другие ведут себя скорее как растение, тянущееся к солнечному свету: они продолжают расти только до тех пор, пока поступает определённый сигнал. Многие виды рака молочной железы и большинство случаев рака предстательной железы относятся ко второй категории. Для продолжения деления им нужны гормоны — собственные химические посредники организма. Гормональная терапия прекращает этот сигнал, не воздействуя непосредственно на раковые клетки, как это делает химиотерапия.

Два гормона — два разных вида рака

Клетки рака молочной железы, зависящие от гормонов, обычно несут белок, называемый рецептором эстрогена. Когда эстроген присоединяется к этому рецептору, он действует как ключ, поворачивающийся в замке, и включает гены, которые дают клетке сигнал к росту. Клетки рака предстательной железы зависят от сходного, но отличающегося белка — андрогенного рецептора, который реагирует на тестостерон и другие андрогены примерно таким же образом. Принцип «замок и ключ» у обоих видов рака похож, но участвующие гормоны различаются, поэтому различаются и препараты, созданные для прерывания этих сигналов.

Врачи исследуют опухоли на наличие этих рецепторов, поскольку именно их присутствие изначально делает гормональную терапию обоснованным вариантом лечения. Опухоли, в которых отсутствует рецептор эстрогена или андрогенный рецептор, обычно не отвечают на препараты, блокирующие действие гормонов, поскольку фактически не подключены к этому сигнальному пути.

Блокирование самого рецептора: тамоксифен

Одним из первых препаратов, специально созданных для прерывания работы гормонального рецептора, был тамоксифен. Он действует как селективный модулятор рецепторов эстрогена — класс препаратов, который часто сокращённо называют SERM. Тамоксифен не снижает уровень эстрогена в организме, а направляется непосредственно к рецептору эстрогена и физически занимает его, конкурируя с эстрогеном за тот же участок — подобно тому, как дублёр может занять главную роль, не оставив исполнителю этой роли места.

В тканях молочной железы тамоксифен связывается с рецептором и удерживает его в такой форме, которая не включает гены роста. Однако тамоксифен действует по-разному в зависимости от ткани. В других тканях, например в матке, он может активировать рецептор, а не блокировать его. Такое тканеспецифическое действие — одна из причин, по которым тамоксифен одновременно полезен и сложен для применения; именно оно во многом объясняет, почему разработку препарата часто называют поворотным моментом в онкологии — работой, тесно связанной с исследователем V. Craig Jordan.

Что на самом деле показали клинические исследования

Одно дело — назвать тамоксифен полезным препаратом; другое — доказать, что он спасает жизни. Для этого потребовались десятилетия крупных исследований. Анализ данных на уровне отдельных пациенток, объединивший результаты множества рандомизированных исследований с участием тысяч женщин, показал, что несколько лет адъювантной терапии тамоксифеном — то есть применения тамоксифена после основного лечения для предотвращения возвращения опухоли — существенно снижали как вероятность рецидива, так и вероятность смерти от рака молочной железы с положительным статусом рецепторов эстрогена. Польза была характерна именно для опухолей, в которых действительно присутствовал рецептор эстрогена, что соответствует лежащей в основе биологии: тамоксифен вряд ли может помочь опухоли, которая изначально не зависела от сигналов эстрогена.

Прекращение поступления гормона

Рак молочной железы и рак предстательной железы также можно лечить с помощью другой стратегии: вместо блокирования рецептора сначала уменьшить количество циркулирующего в организме гормона. При раке молочной железы ингибиторы ароматазы блокируют фермент, необходимый организму для выработки эстрогена, лишая опухоли с положительным статусом рецепторов эстрогена источника питания. При раке предстательной железы аналогичного эффекта добиваются с помощью андроген-депривационной терапии, нарушающей гормональные сигналы, которые обычно заставляют яички вырабатывать тестостерон. Обе стратегии основаны на той же логике, что и перекрытие воды для растения вместо обрезания его листьев: рецептор остаётся, но сигнал, от которого он зависит, перестаёт поступать.

Когда рак предстательной железы перестаёт отвечать на лечение

Андроген-депривационная терапия часто позволяет контролировать рак предстательной железы в течение нескольких лет, но редко навсегда. Со временем многие опухоли находят способы поддерживать андрогенный рецептор во включённом состоянии, даже когда уровень тестостерона в крови очень низок. Этот переход означает развитие кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Крупное геномное исследование распространённых опухолей, устойчивых к лечению, показало, что в этих видах рака часто происходят изменения самого гена андрогенного рецептора: иногда число его копий увеличивается, иногда он мутирует. Благодаря этому рецептор продолжает передавать сигналы при небольшом количестве гормона или даже в его отсутствие. По сути, форма «замка» изменяется настолько, что он может поворачиваться без исходного «ключа».

Новые препараты, устраняющие этот обходной путь

Это открытие помогло обосновать разработку нового поколения гормональных препаратов, предназначенных для более полного блокирования активности андрогенного рецептора или прекращения выработки андрогенов за пределами яичек. Абиратерон действует именно таким образом: он блокирует фермент, необходимый для выработки андрогенов во всём организме, а не только в яичках. В крупном рандомизированном исследовании с участием мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы абиратерон увеличил общую выживаемость по сравнению со стандартным лечением. Энзалутамид — родственный препарат, который связывается с андрогенным рецептором прочнее, чем более ранние антиандрогены, — основан на сходном принципе более полного подавления сигналов рецептора, хотя его правильнее рассматривать как часть той же общей стратегии, а не как препарат, взаимозаменяемый с другими во всех клинических ситуациях.

Собственный путь рака молочной железы в обход лечения

Рак молочной железы с положительным статусом рецепторов эстрогена может выработать устойчивость другим способом. В некоторых опухолях, которые спустя месяцы или годы перестают отвечать на гормональную терапию, в гене ESR1, кодирующем рецептор эстрогена, возникают мутации в участке белка, который обычно связывает эстроген. Эти мутации могут фиксировать рецептор в активной форме даже без присоединённого эстрогена, поэтому сигнал роста остаётся включённым независимо от того, насколько низким стал уровень эстрогена. Это помогает объяснить, почему некоторые опухоли продолжают расти даже после того, как ингибиторы ароматазы резко снизили уровень эстрогена: опухоли больше не нужен эстроген, чтобы поддерживать рецептор во включённом состоянии.

Польза, ограничения и связанные с ними решения

Всё это не означает, что гормональная терапия излечивает рак. Её лучше понимать как долгосрочную стратегию контроля опухолей, зависящих от определённого гормонального сигнала. Такая терапия может годами сдерживать заболевание, но не уничтожает каждую клетку, способную адаптироваться. Гормональная терапия также вызывает реальные побочные эффекты — от симптомов, похожих на проявления менопаузы, и потери плотности костной ткани до влияния на настроение и сердечно-сосудистый риск. Эти компромиссы различаются в зависимости от препарата, дозы и продолжительности лечения. Решения о том, какую гормональную терапию выбрать, как долго её применять и с какими методами сочетать, зависят от биологии опухоли и общего состояния здоровья конкретного пациента. Их следует принимать вместе с онкологом, который может сопоставить имеющиеся данные с индивидуальными обстоятельствами.

Понимание того, почему эти препараты действуют и почему со временем развивается устойчивость, не меняет индивидуальных решений. Однако оно объясняет, почему лечение, прерывающее гормональный сигнал, а не атакующее раковые клетки непосредственно, может контролировать заболевание в течение многих лет, а также почему исследователи продолжают искать молекулярные обходные пути, которые опухоли со временем находят.