Почему химиотерапия повреждает нервы и почему покалывание иногда не проходит полностью

Химиотерапия действует на клетки, которые быстро делятся, — именно поэтому опухоли оказываются уязвимыми. Но воздействие препаратов не ограничивается опухолью. Они перемещаются по кровотоку и могут повреждать длинные нервные волокна, передающие ощущения от пальцев рук и ног вверх, к спинному мозгу. Врачи называют это периферической нейропатией, вызванной химиотерапией, или CIPN: онемением, покалыванием, жжением или острой болью, которые часто начинаются в кистях и стопах и могут распространяться дальше.

Побочный эффект, который одновременно распространён и непредсказуем

CIPN развивается у значительной доли пациентов уже во время лечения. Систематический обзор и метаанализ, объединивший результаты многих исследований химиотерапии, показал, что симптомы широко распространены в течение нескольких недель после лечения, а у значимой части пациентов сохраняются через шесть и более месяцев. Именно эта стойкость делает CIPN настолько нарушающей повседневную жизнь. Это также не одно и то же состояние у всех пациентов. Некоторые полностью восстанавливаются в течение нескольких месяцев, у других онемение сохраняется годами, а у небольшой группы изменения чувствительности становятся постоянными. Чтобы понять, почему исходы настолько различаются, сначала нужно разобраться, почему именно эти нервы изначально настолько уязвимы.

Почему эти нервы особенно уязвимы

Большая часть нервной ткани организма находится за защитным барьером, который ограничивает количество циркулирующего в крови препарата, способного проникнуть к нервам; по принципу это похоже на гематоэнцефалический барьер. Однако тела чувствительных нейронов расположены тесными скоплениями рядом со спинным мозгом — в так называемых спинномозговых узлах, — и у этих скоплений нет такого же защитного барьера. Их кровеносные сосуды необычно проницаемы — почти как район без ограды, — поэтому вещества, которые обычно отфильтровываются, могут проходить прямо внутрь. Из-за этого спинномозговые узлы относятся к немногим участкам нервной системы, где химиотерапевтические препараты могут накапливаться в значимо высоких концентрациях. Это помогает объяснить, почему в клинической картине так часто преобладают нарушения чувствительности, а не двигательные проблемы.

Разные препараты — разные точки воздействия

Попав внутрь этих уязвимых тел нервных клеток, разные классы химиотерапевтических препаратов повреждают их разными способами. Препараты платины непосредственно связываются с ДНК внутри нейронов спинномозговых узлов, вызывая повреждения, которые этим активно работающим клеткам трудно полностью восстановить. Таксаны и алкалоиды барвинка действуют иначе: они нарушают работу микротрубочек — похожего на сеть трубок внутреннего каркаса, который функционирует как грузовая линия и переносит белки и питательные вещества от тела клетки по аксону, длинному волокну, тянущемуся к кончику пальца руки или ноги. Когда этот каркас дестабилизируется, транспортная система разрушается, и дальний конец нерва — участок, обслуживающий стопы, — обычно страдает первым, поскольку зависит от самого длинного пути снабжения.

В основе многих таких специфических повреждений лежит общая последующая проблема. Воздействие химиотерапии нарушает работу митохондрий — структур внутри клеток, вырабатывающих пригодную для использования энергию, — а повреждённые митохондрии производят избыток реакционноспособных побочных продуктов, повреждающих окружающие ткани; это состояние называется окислительным стрессом. Этот общий механизм означает, что, хотя препараты платины, таксаны и алкалоиды барвинка начинают повреждение по-разному, внутри одних и тех же уязвимых чувствительных нейронов они могут приводить к сходной картине энергетической недостаточности и клеточного повреждения.

Почему боль может ощущаться как удар электрическим током

Одного повреждения нервов недостаточно, чтобы объяснить, почему CIPN часто вызывает жжение или ощущения, похожие на удары током, а не только простое онемение. Отчасти ответ связан с белками, которые контролируют электрическую передачу сигналов в нейроне, — ионными каналами. Когда чувствительные нейроны повреждаются, баланс этих каналов изменяется, и нерв становится более легко возбудимым, чем должен быть. В результате возникает нейропатическая боль — боль, вызванная нарушением работы нервной системы, а не реальным повреждением самого кончика пальца руки или ноги.

Эта повышенная возбудимость не возникает изолированно. Иммунные клетки активируются рядом с повреждёнными нервами и внутри самого спинного мозга, и, по-видимому, это нейровоспаление способствует как запуску, так и поддержанию болезненных симптомов с течением времени. Иными словами, первоначальное молекулярное повреждение может запустить проблему, но собственная воспалительная реакция нервной системы способна поддерживать её.

Почему одни повреждения заживают, а другие — нет

Исчезнет CIPN или сохранится, по-видимому, зависит от основного различия: ограничено ли повреждение аксоном — длинным отростком нервной клетки, — или оно затрагивает само тело нейрона? Дегенерация аксона, то есть повреждение, ограниченное волокном, действительно может восстановиться, поскольку тело клетки часто способно со временем вырастить новое волокно — подобно тому, как растение отращивает повреждённую ветвь от сохранившегося корня. Но если воздействие химиотерапии оказывается достаточно сильным или длительным, оно может полностью уничтожить тело чувствительного нейрона. Организм не может просто восстановить утраченные клетки, и, вероятно, именно этим объясняется, почему у некоторых пациентов стойкие изменения чувствительности сохраняются ещё долго после последнего введения препарата.

У кого выше риск тяжёлого поражения

Риск неодинаков для разных пациентов. Имеет значение суммарная доза химиотерапии: чем больше общая доза препарата за весь курс лечения, тем выше вероятность стойкого повреждения. Пациенты, у которых уже есть периферическая нейропатия в той или иной степени, в том числе люди с диабетом, как правило, более уязвимы к дополнительному повреждению нервов химиотерапией поверх уже существующего состояния. Генетические факторы также, по-видимому, играют роль: общегеномное исследование ассоциаций выявило определённые варианты генов, связанные с более высоким риском сенсорной нейропатии, вызванной paclitaxel, что указывает: часть различий между пациентами заложена в их биологии, а не просто отражает дозу или выбор препарата. Ни один из этих факторов не гарантирует развития тяжёлой или постоянной нейропатии, но вместе они помогают объяснить, почему два пациента, получающие одинаковую схему лечения, могут иметь совершенно разный опыт.

Что помогает, а для чего пока нет достаточных доказательств

CIPN — это не просто неприятное ощущение. Она существенно снижает качество жизни и во многих случаях становится настолько тяжёлой, что онкологические команды уменьшают дозу химиотерапии или прекращают лечение раньше запланированного срока, что может повлиять на дальнейшее проведение самого противоопухолевого лечения. Этот компромисс между нервными симптомами и интенсивностью лечения рака — одна из причин, по которым профилактика и контроль симптомов важны не только для комфорта, но и с клинической точки зрения.

Что касается лечения, доказательная база уже, чем пациенты могли бы надеяться. В настоящее время duloxetine — единственный препарат, эффективность которого при лечении уже развившейся болезненной CIPN подтверждена и рандомизированным контролируемым исследованием, и клиническими рекомендациями. Важно чётко понимать, что показывают эти данные, а чего они не показывают: duloxetine может помочь контролировать боль и улучшить функцию, но не устраняет лежащее в основе повреждение нервов и не восстанавливает утраченные чувствительные нейроны. В сообществах пациентов обсуждаются многие другие подходы, но именно для CIPN у них пока нет такого же уровня подтверждённых доказательств.

В каких вопросах наука всё ещё не даёт ответа

Основные механизмы CIPN — уязвимость спинномозговых узлов, специфическое для разных классов препаратов повреждение и митохондриальный стресс — изучены достаточно хорошо. Менее ясным остаётся вопрос прогнозирования: почему у одного пациента аксоны восстанавливаются без существенных последствий, тогда как у другого чувствительные нейроны полностью утрачиваются, и сможет ли генетическое тестирование когда-либо надёжно определить тех, у кого риск наиболее высок, ещё до начала лечения. Пока на эти вопросы нет более точных ответов, CIPN остаётся побочным эффектом, о котором лучше открыто говорить с онкологической командой, поскольку симптомы, сроки их появления и риски настолько различаются у разных людей, что одного описания недостаточно для всех.