Как иммунная система распознаёт раковые клетки и почему иногда не замечает их

Задолго до того, как опухоль становится достаточно большой, чтобы её можно было увидеть на снимке, она часто уже проходит проверку со стороны иммунной системы. Организм постоянно проводит своего рода инспекцию, призванную обнаруживать клетки, которые выглядят аномально, ещё до того, как они смогут распространиться. Понимание того, как работает этот процесс и в каких случаях его удаётся обойти, объясняет, почему вообще возникают некоторые виды рака и почему определённые современные методы лечения способны заставить иммунную систему дать отпор.

Как иммунные клетки считывают поверхность клетки

Каждая клетка организма постоянно выставляет на своей внешней поверхности небольшие фрагменты внутренних белков — почти как образцы всего, что происходит внутри неё. Эти фрагменты называются антигенами и располагаются на молекулах-«стыковочных площадках», известных как MHC класса I. Специализированные белые кровяные клетки, называемые T-клетками, патрулируют организм и проверяют эти представленные фрагменты. Если клетка несёт фрагменты мутировавшего или иным образом аномального белка, T-клетка может распознать её как чужеродную и уничтожить.

По мере деления клеток мутации постоянно накапливаются, и многие из них приводят к образованию белков, с которыми иммунная система раньше не сталкивалась, — отчасти именно поэтому эта система вообще работает. Однако некоторые раковые клетки находят обходной путь: они просто перестают выставлять свои молекулы-представители на поверхности. Если такого представления нет, T-клетке нечего проверять, и она проходит мимо.

Здесь в игру вступает второй тип иммунных клеток. Естественные киллеры, или NK-клетки, не должны сначала распознавать конкретный антиген. Вместо этого они настроены замечать, когда представление клетки на поверхности полностью исчезает; эта стратегия известна как распознавание «отсутствующего своего». Клетка с небольшим количеством MHC на поверхности или вовсе без него выглядит подозрительно для NK-клетки даже без конкретного сигнала тревоги. По сути, эти две системы компенсируют слабое место друг друга: T-клеткам нужно увидеть что-то аномальное, тогда как NK-клетки реагируют, когда не видят вообще ничего.

Идея, которой уже несколько десятилетий, получила подтверждение поэтапно

Представление о том, что иммунные клетки постоянно отслеживают злокачественные клетки, не ново. В 1970 году иммунолог Фрэнк Макфарлейн Бёрнет предположил, что иммунная система непрерывно осуществляет надзор за вновь возникающими раковыми клетками, уничтожая большинство из них ещё до того, как они превращаются в заметную опухоль. В то время это было в основном теорией, почти не имевшей прямых доказательств.

Спустя десятилетия исследовательская группа под руководством Роберта Шрайбера развила эту идею в более подробную концепцию, которую сегодня обычно называют иммуноредактированием рака. Она описывает взаимодействие опухолей и иммунной системы как процесс, разворачивающийся в три перекрывающиеся фазы. На этапе элиминации иммунная система обнаруживает и уничтожает возникающие аномальные клетки — примерно так, как первоначально предполагал Бёрнет. Однако некоторые аномальные клетки переживают этот этап и переходят в фазу равновесия, когда иммунная система удерживает их под контролем, но не уничтожает полностью; иногда это продолжается годами. Со временем повторяющееся давление со стороны иммунной системы может заставить выжившие клетки приобрести изменения, позволяющие им полностью избегать обнаружения. Это фаза ускользания, когда опухоль становится способной к активному росту. Эта концепция помогает упорядочить очень динамичный процесс, хотя точная последовательность и скорость этих фаз у людей всё ещё уточняются.

«Выключатели», которыми учатся пользоваться опухоли

T-клетки обладают большой силой, поэтому в организме существуют защитные механизмы, не позволяющие им по ошибке атаковать нормальные ткани. Эти механизмы называются иммунными контрольными точками: это молекулярные тормоза, которые снижают активность T-клетки после того, как она выполнила свою задачу. Без таких контрольных точек иммунные реакции могли бы выйти из-под контроля и повредить собственные клетки организма.

Раковые клетки могут использовать эти же тормоза. Некоторые опухоли вырабатывают белки, которые напрямую взаимодействуют с контрольной точкой на поверхности T-клетки, фактически заставляя приближающуюся T-клетку выключиться ещё до атаки. Другие используют связанную с ней контрольную точку, которая ослабляет активность T-клеток на более раннем этапе иммунного ответа, ещё до того, как клетки достигнут опухоли. В любом случае результат похож: T-клетку, правильно распознавшую опухоль как аномальную, отговаривают от атаки.

Окружение опухоли

Опухоль никогда не представляет собой лишь скопление раковых клеток. Она находится среди кровеносных сосудов, сигнальных молекул и иммунных клеток, которые вместе называют микроокружением опухоли; это окружающее пространство сильно влияет на то, будет ли иммунная атака успешной. Некоторые иммунные клетки, привлекаемые в эту область, обычно предназначены для подавления иммунных реакций, и опухоли могут накапливать их в необычно большом количестве. Другие привлечённые клетки происходят из другой линии иммунных клеток и специализируются на ослаблении активности расположенных рядом T-клеток и NK-клеток. Вместе они могут создать вокруг опухоли локальную зону иммунного подавления, даже если в других участках организма иммунная система работает нормально.

Воспаление добавляет ещё одну сложность. Иммунную активность часто рассматривают как явление, противодействующее раку, однако хроническое слабое воспаление внутри опухоли и вокруг неё может действовать противоположным образом, стимулируя изменения тканей, которые помогают опухоли расти и распространяться. Поэтому иммунные клетки внутри опухоли не обязательно действуют на пользу пациенту. Их влияние во многом зависит от того, какие именно клетки присутствуют и какие сигналы их окружают.

Что могут рассказать иммунные клетки внутри опухоли

Несмотря на эту сложность, присутствие определённых иммунных клеток внутри опухоли действительно несёт важную информацию. Исследования колоректальных опухолей показали, что тип, плотность и расположение инфильтрирующих иммунных клеток могут предсказывать клинический исход у пациента — иногда точнее, чем стандартная оценка стадии опухоли. Опухоль, в которую проникло много определённых иммунных клеток, может вести себя иначе, чем опухоль аналогичного размера, в которой таких клеток очень мало. Эта закономерность не обязательно одинаково применима ко всем видам рака, но она показывает, насколько важен иммунный контекст наряду с размером опухоли и распространённостью заболевания.

От биологии к лечению

Понимание контрольных точек открыло прямой путь к лечению. Препараты, называемые ингибиторами контрольных точек, блокируют тормоза, которыми пользуются опухоли, позволяя T-клеткам возобновить атаку. Клиническое исследование препарата, блокирующего контрольную точку, действующую на более раннем этапе, показало улучшение выживаемости у пациентов с распространённой меланомой. Это стало одним из первых убедительных доказательств того, что реактивация иммунной системы может существенно продлевать жизнь. С тех пор родственные препараты, воздействующие на другой путь контрольных точек, продемонстрировали активность при целом ряде видов рака; у некоторых пациентов сообщалось о длительных ответах на лечение.

Другой подход полностью обходит естественное распознавание антигенов. При CAR-T-терапии собственные T-клетки пациента извлекают из организма и генетически модифицируют в лаборатории, чтобы они несли новый рецептор, созданный для распознавания конкретной мишени на раковых клетках. После возвращения в организм эти модифицированные клетки больше не зависят от представления антигена через MHC, чтобы найти свою мишень. Этот подход обеспечил длительные ремиссии при некоторых видах рака крови и стал одним из наиболее наглядных примеров конструирования иммунного распознавания, а не просто его восстановления.

Почему этот подход работает не у всех одинаково

Ни один из этих подходов не эффективен универсально, что соответствует значительной вариабельности биологии опухолей при разных видах рака. Опухоль, которая уже утратила представление антигенов на поверхности, привлекла в своё окружение большое количество подавляющих иммунных клеток и задействовала несколько путей контрольных точек, представляет собой совершенно иную проблему, чем опухоль, всё ещё находящаяся на более ранней стадии равновесия. Ингибиторы контрольных точек зависят от того, присутствуют ли уже в опухоли T-клетки, способные её распознать. Если в опухоль изначально проникло мало иммунных клеток, препарату может быть почти нечего высвобождать. CAR-T-терапия, основанная на одной искусственно созданной мишени, обычно лучше всего работает против опухолей с достаточно стабильным поверхностным маркером. Поэтому до сих пор она наиболее успешна при некоторых видах рака крови, а не при солидных опухолях.

Иммунология рака остаётся активно развивающейся областью во многом потому, что эти механизмы взаимодействуют между собой, и учёные всё ещё уточняют, как именно. Установлено, что отношения между опухолью и иммунной системой не являются ни неизменными, ни простыми. Они меняются со временем, различаются при разных видах рака и зависят от особенностей внутри отдельных опухолевых клеток и вокруг них, которые исследователи продолжают изучать.