Как опухоли создают собственное кровоснабжение, чтобы продолжать расти

Солидная опухоль, состоящая всего из нескольких тысяч клеток, может вполне успешно существовать самостоятельно. Но когда она вырастает более чем на несколько миллиметров, всё меняется. Клетки, находящиеся глубоко внутри опухоли, больше не получают достаточного количества кислорода и питательных веществ и не могут удалять собственные продукты жизнедеятельности. Без нового кровоснабжения рост просто останавливается на этом этапе — этот предел впервые описал хирург и исследователь Judah Folkman, который утверждал, что опухоли не могут увеличиваться дальше, не привлекая к себе собственные сосуды.

Это раннее наблюдение стало основой одной из наиболее значимых идей в биологии рака: опухоли не просто растут — они активно создают инфраструктуру, которая позволяет им продолжать рост. Этот процесс называется ангиогенезом — образованием новых кровеносных сосудов из уже существующих. Для опухоли это не побочный эффект роста, а скорее необходимое условие.

Переключатель, превращающий «спящую» опухоль в активную

Многие ранние опухоли некоторое время находятся в спокойном состоянии, которое исследователи описывают как дремлющее, плохо васкуляризированное состояние. Клетки делятся, но рост идёт медленно и ограничивается сам собой: примерно столько же клеток погибает из-за стресса, вызванного недостатком кислорода. В какой-то момент многие опухоли полностью переходят в другой режим — в них начинают активно врастать новые кровеносные сосуды, и рост резко ускоряется.

Этот переход известен как ангиогенный переключатель. Он обозначает момент, когда опухоль перестаёт ограничиваться собственным кровоснабжением и начинает активно создавать дополнительное. Переключение не происходит по фиксированному графику. Оно зависит от меняющегося баланса между сигналами, стимулирующими рост сосудов, и сигналами, которые его подавляют; этот баланс может смещаться на разных этапах у разных опухолей.

Как испытывающая голод опухоль вызывает рост новых кровеносных сосудов

Причина такого смещения часто проста: нехватка кислорода. По мере того как опухоль перерастает имеющееся кровоснабжение, ткань в её центре становится гипоксичной, то есть испытывающей дефицит кислорода. Клетки чувствуют это и начинают вырабатывать белок HIF-1α, который действует как система сигнализации о низком уровне кислорода. После активации HIF-1α включает ряд генов, помогающих опухоли адаптироваться, в том числе ген сигнального белка VEGF — сокращённо от vascular endothelial growth factor, фактора роста эндотелия сосудов.

VEGF воздействует на эндотелиальные клетки — тонкий слой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность каждого кровеносного сосуда, — и даёт им команду делиться, перемещаться и формировать новые ответвления сосудов. Представьте район, который продолжает расширяться, пока первоначальная дорожная сеть не перестаёт справляться: VEGF — это, по сути, запрос опухоли на строительство новых дорог. Эта цепочка «гипоксия — HIF-1α — VEGF» является одним из наиболее изученных факторов ангиогенеза опухолей, хотя действует вместе с другими сигналами, которые также могут запускать этот переключатель.

Почему ангиогенез считается отличительным признаком рака

Поскольку почти всем солидным опухолям со временем становится необходима такая способность, ангиогенез считают одним из ключевых свойств, обеспечивающих развитие рака, наряду с неконтролируемым делением и способностью прорастать в соседние ткани. Такое понимание важно, поскольку меняет представление об этом процессе. Ангиогенез — не особенность нескольких особенно агрессивных видов рака. Это способность, которую большинству солидных опухолей необходимо приобрести на определённом этапе, чтобы вырасти за пределы очень ограниченного размера. Поэтому ангиогенез рассматривают как мишень для лечения, а не просто как биологическую особенность.

Кровеносные сосуды, созданные в спешке

Сосуды, которые опухоль создаёт таким образом, не похожи на нормальные кровеносные сосуды и ведут себя иначе. Нормальная сосудистая система организована упорядоченно: она включает иерархию крупных и мелких сосудов с плотными ровными стенками. Опухолевые сосуды, напротив, обычно отличаются повышенной проницаемостью, извилистостью и плохой организацией; они разветвляются хаотично и нередко заканчиваются тупиками. Исследования, описавшие эту картину и частично связанные с работами Rakesh Jain, показали, что такая дезорганизация — не второстепенная деталь. Из-за неё кровоток внутри опухоли распределяется неравномерно, доставка кислорода остаётся неоднородной даже после образования новых сосудов, а препараты, переносимые кровью, могут с трудом достигать всех участков опухоли в одинаковой степени.

Это привело к появлению идеи, известной как нормализация сосудов: в некоторых случаях и на ограниченный период определённые методы лечения могут приближать опухолевые сосуды к более нормальной структуре, а не просто разрушать их. Практическое значение этой идеи всё ещё изучается, однако она позволяет рассматривать патологический кровоток как явление, которое, возможно, можно скорректировать, а не только блокировать.

Как биологическое открытие стало методом лечения

Открытие того, что VEGF стимулирует рост кровеносных сосудов опухоли, непосредственно привело к созданию препаратов, предназначенных для его блокирования. Bevacizumab — антитело, нейтрализующее VEGF до того, как он достигает эндотелиальных клеток, — был изучен в знаковом клиническом исследовании при метастатическом колоректальном раке. В этом исследовании добавление препарата к стандартной химиотерапии улучшило результаты лечения по сравнению с одной химиотерапией. Это помогло утвердить антиангиогенную терапию как реальную стратегию лечения, а не только лабораторную концепцию; сегодня препараты, блокирующие VEGF, применяются при нескольких видах рака.

Важно точно понимать, что это означает. Эти препараты лишают опухоль новых сосудов, необходимых ей для роста, а не атакуют раковые клетки напрямую. Они эффективны не при всех видах рака и обычно применяются вместе с другими методами лечения, а не вместо них.

Почему эффект часто ослабевает

Антиангиогенные препараты не всегда продолжают работать бесконечно. Опухоли могут становиться устойчивыми к ним несколькими разными способами: некоторые начинают вырабатывать другие сигналы, стимулирующие рост кровеносных сосудов и не зависящие от VEGF; некоторые лучше приспосабливаются к жизни на уже имеющемся количестве кислорода; а некоторые используют совершенно иные механизмы для привлечения кровеносных сосудов. Поскольку существует несколько путей формирования устойчивости, блокирование одного сигнала редко навсегда прекращает этот процесс.

Именно наличие множества таких путей — одна из причин, по которым антиангиогенная терапия, несмотря на концептуальную элегантность, не стала самостоятельным лекарством от рака. Она остаётся одним из нескольких инструментов и наиболее полезна тогда, когда её ограничения учитывают, а не преувеличивают её возможности. Остаётся открытым вопрос, смогут ли будущие стратегии одновременно перекрыть достаточное количество этих путей отступления, чтобы сделать эффект более длительным.