Как распространяется рак: биология метастазирования

Большинство людей, умирающих от рака, погибают не из-за самой первичной опухоли. Причиной становится то, что эта опухоль посылает в другие части организма. Это распространение, называемое метастазированием, — одна из причин, по которым стадия рака имеет такое большое значение и по которым локализованная опухоль на ранней стадии ведёт себя совершенно иначе, чем опухоль, уже достигшая печени, лёгких или костей. Сегодня метастазирование считается одним из ключевых признаков, отличающих раковую клетку от обычной, наряду с такими свойствами, как неконтролируемый рост. Путь от одной опухоли к другой, расположенной далеко от неё, не является единичным событием. Это длинная цепочка отдельных этапов, и клетке необходимо успешно пройти каждый из них.

Почему распространение определяет опасность рака

Неконтролируемый рост объясняет, почему опухоль вообще формируется. Но он не объясняет, почему рак становится опасным для жизни. Обычно различие связано с тем, покинули ли клетки исходный очаг и закрепились ли где-то ещё. Инвазия и способность к распространению считаются определяющими условиями прогрессирования рака за пределы локального заболевания. Полная последовательность включает местную инвазию, проникновение в кровеносный или лимфатический сосуд, выживание во время этого неблагоприятного путешествия, выход в новую ткань и, наконец, рост там до опухоли, которую можно обнаружить. Если пропустить хотя бы один из этих этапов, заболевание остаётся ограниченным исходным очагом.

Выход из первичной опухоли

Клетки нормальной ткани закреплены и плотно удерживаются рядом с соседями благодаря белкам адгезии, которые поддерживают организованность ткани. Один из наиболее важных белков — E-cadherin, своего рода молекулярный «клей» между эпителиальными клетками — клетками, выстилающими такие органы, как молочная железа, лёгкие или кишечник. Многие эпителиальные опухоли теряют этот «клей», становясь более инвазивными. Эта утрата тесно связана с более широкой клеточной программой, называемой эпителиально-мезенхимальным переходом, или EMT. Во время EMT раковая клетка меняет устойчивую, структурированную идентичность на более рыхлую и подвижную — примерно как стационарный магазин, который внезапно получает возможность собраться и переехать. Клетки, претерпевающие такой переход, лучше проникают через окружающую ткань и протискиваются в расположенные рядом сосуды. EMT считается одним из самых ранних и наиболее значимых этапов распространения, хотя степень и обратимость этого перехода, вероятно, различаются у разных клеток.

Почему новые кровеносные сосуды делают выход возможным

На раннем этапе опухоли сталкиваются с физическим ограничением: клетки, находящиеся дальше, чем на долю миллиметра от кровеносного сосуда, не могут получать достаточно кислорода и питательных веществ для продолжения роста. Для преодоления этого ограничения необходим ангиогенез — рост новых кровеносных сосудов в опухоль; значение этого процесса было впервые подробно изложено в основополагающих работах Judah Folkman в начале 1970-х годов. Ангиогенез решает проблему роста, но создаёт вторую проблему. Он также формирует тот путь, который необходим раковым клеткам для выхода. Новые, часто дезорганизованные сосуды опухоли дают клеткам возможность попасть в кровоток из ткани, которая в противном случае удерживала бы их. Оказывается, рост и распространение зависят от одного и того же основного процесса, а не представляют собой две отдельные проблемы.

Низкая вероятность успеха на пути

Попав в кровоток, раковые клетки становятся циркулирующими опухолевыми клетками, и их положение быстро становится крайне уязвимым. Кровоток, активность иммунной системы и физическое воздействие, которому подвергаются клетки, не прикреплённые к ткани внутри сосуда, убивают подавляющее большинство из них. Именно поэтому метастазирование описывают как поразительно неэффективный процесс: лишь ничтожная доля циркулирующих опухолевых клеток, покинувших опухоль, когда-либо выживает достаточно долго, чтобы выйти из сосуда, не говоря уже о том, чтобы вырасти в новую опухоль. Даже выжившей клетке необходимо выйти в новую ткань, а затем многократно делиться в среде, совершенно не похожей на ту, из которой она пришла. Большинство клеток терпит неудачу и на этом заключительном этапе — подобно семени, упавшему в лесу, где лишь немногие оказываются в месте с подходящими условиями для прорастания.

Не в любом месте: почему некоторые органы становятся предпочтительными мишенями

Рак не распространяется случайным образом. Некоторые виды рака имеют выраженную склонность впоследствии появляться в определённых органах — гораздо чаще, чем можно было бы предсказать только по направлению кровотока. В некотором смысле это наблюдение не ново. Впервые его документально описал в 1889 году хирург Stephen Paget, изучавший протоколы вскрытий женщин с раком молочной железы и заметивший скопление вторичных опухолей в определённых органах. Он предложил идею, которую до сих пор называют концепцией «семени и почвы»: циркулирующая раковая клетка — «семя» — может вырасти только там, где местная ткань — «почва» — способна её поддержать. Более чем столетие последующих исследований, включая работы, в которых эта идея была официально пересмотрена в начале 2000-х годов, подтвердило общую картину, добавив подробности о том, что именно делает ткань благоприятной или неблагоприятной для роста. Такая органная избирательность — одна из причин, по которым вероятную картину распространения рака иногда можно предсказать ещё до того, как оно произойдёт.

Подготовка почвы до прибытия раковых клеток

Более поздние исследования развили концепцию «семени и почвы», предположив, что «почва» не просто существует сама по себе, а может частично подготавливаться заранее. Похоже, сигналы, выделяемые первичной опухолью, способны перемещаться в отдалённые органы и изменять расположенные там ткани — в некоторых экспериментах ещё до прибытия раковых клеток, создавая то, что исследователи называют преметастатической нишей. Один из предполагаемых механизмов связан с клетками костномозгового происхождения, которые привлекаются в будущее место метастазирования и, по-видимому, под воздействием отдалённых сигналов опухоли делают этот участок более восприимчивым. Другой механизм включает крошечные переносчики сигналов, выделяемые опухолевыми клетками: они перемещаются в отдалённые ткани и в некоторых экспериментальных моделях, по-видимому, способны изменять направление последующего распространения рака. Обе концепции в основном основаны на доклинических и механистических исследованиях, поэтому их лучше рассматривать как активно развивающуюся область науки, а не как установленный клинический факт.

Закрепление и иногда многолетнее ожидание

Циркулирующая опухолевая клетка, пережившая путешествие и вышедшая в новую ткань, ещё не завершила процесс адаптации. Многие такие клетки, по-видимому, обращают вспять программу подвижности, которая помогла им добраться до нового места, вновь приобретая «липкость» и структуру устойчивой эпителиальной клетки. Это обратное изменение может помочь случайной подвижной клетке вести себя больше как клетки, из которых обычно формируются органы. Это также свидетельствует о том, что подвижное состояние, которое раковые клетки принимают на ранних этапах распространения, не является необратимым переключателем: по-видимому, клетки могут переходить в это состояние и выходить из него в зависимости от того, что требуется на конкретном этапе пути, хотя процесс, наблюдаемый у пациентов, вероятно, более разнообразен, чем может отразить любая упрощённая модель.

Не каждая клетка, достигшая нового органа, начинает расти сразу. Некоторые переходят в состояние покоя: остаются живыми, но не делятся, иногда в течение нескольких лет. Такой покой опухоли помогает объяснить одну из наиболее тревожных особенностей метастазирования: рак может вернуться спустя долгое время после того, как лечение, казалось, оказалось успешным, иногда через десять лет и более. Что удерживает покоящуюся клетку в неактивном состоянии и что в конечном итоге запускает её рост, пока понятно лишь частично. Исследователи активно изучают участвующие в этом сигналы, но время и причины реактивации ещё нельзя предсказать для конкретного пациента.

Неполная картина, имеющая реальные последствия

В совокупности метастазирование выглядит скорее как полоса препятствий, чем как единичное событие. Раковой клетке необходимо отделиться, выжить, попасть в подходящее место и иногда молча ждать, прежде чем она когда-либо станет второй опухолью, которую можно обнаружить при сканировании. Каждый описанный здесь этап — инвазия, циркуляция, выбор органа-мишени, подготовка ниши и состояние покоя — представляет собой точку, в которой процесс обычно прерывается. Именно поэтому метастазирование встречается редко по сравнению с количеством клеток, которые опухоль выделяет. По этой же причине эти этапы изучают по отдельности: то, что позволяет клетке покинуть опухоль, не обязательно помогает ей выжить в другом месте или впоследствии пробудиться. Значительная часть этих вопросов остаётся активно исследуемой, особенно сигналы, которые на ранних этапах подготавливают отдалённые органы, и биология состояния покоя; твёрдые выводы о сроках или причинах реактивации у реальных пациентов пока недостижимы.