Почему мужчины болеют раком чаще женщин: что показывает исследование

Практически во всех странах, где ведётся надёжная статистика онкологических заболеваний, рак у мужчин диагностируют чаще, чем у женщин. Речь не только о видах рака, связанных с репродуктивными органами, которые, очевидно, различаются у мужчин и женщин. Даже если исключить их из подсчётов, у мужчин всё равно сохраняется более высокая общая частота новых диагнозов рака — показатель, который исследователи называют заболеваемостью. Эта разница документально подтверждается уже несколько десятилетий, однако лишь в последние примерно пятнадцать лет наука начала объяснять, почему она существует.

Насколько велика эта разница и где она проявляется сильнее всего?

Размер различий между мужчинами и женщинами неодинаков для разных видов рака. При некоторых типах он едва заметен. При других рак у мужчин диагностируют в несколько раз чаще, чем у женщин. Крупные анализы данных онкологических регистров показали, что рак мочевого пузыря, пищевода и печени относится к видам рака с наиболее выраженной разницей между полами: мужчины болеют ими значительно чаще женщин даже с учётом известных факторов риска. При других видах рака, включая многие наиболее распространённые, превышение показателей у мужчин меньше, но остаётся устойчивым.

Сама эта неоднородность служит важной подсказкой. Если бы объяснение было простым и одинаковым для всех случаев — например, мужчины просто были бы крупнее или в среднем жили дольше, — разница выглядела бы примерно одинаково для разных видов рака. Но на деле она сильно варьирует, что указывает на множество специфичных для отдельных видов рака механизмов, а не на одну универсальную причину.

Образ жизни и воздействие вредных факторов объясняют лишь часть различий

Часть объяснения очевидна. Исторически мужчины чаще курили, употребляли больше алкоголя и чаще работали на должностях, связанных с повышенным воздействием промышленных канцерогенов, чем женщины; все три фактора считаются доказанными причинами повышения риска рака. Подробный анализ 2022 года, в котором оценивалось, какую долю разницы между полами могут объяснить эти факторы, показал, что они объясняют значительную часть различий для некоторых видов рака, особенно тесно связанных с табаком и алкоголем.

Однако тот же анализ показал, что известные поведенческие и экологические факторы риска оставляют значительную часть различий необъяснённой — особенно в случае рака печени и мочевого пузыря. Иными словами, даже у мужчины и женщины с одинаковым стажем курения, привычками употребления алкоголя и профессиональным воздействием канцерогенов риск рака не обязательно будет совершенно одинаковым. На него влияет нечто помимо поведения, и, по-видимому, это нечто связано с фундаментальной биологией: хромосомами, гормонами и иммунной системой, которые различаются у мужчин и женщин с рождения.

Скрытое преимущество, связанное с X-хромосомой

Одна из подсказок связана с особенностью женской генетики. У женщин две X-хромосомы, а у мужчин — одна X- и одна Y-хромосома. На ранних этапах развития одна из двух X-хромосом женщины в каждой клетке в основном выключается. Этот процесс называется инактивацией X-хромосомы и нужен для того, чтобы у женщин не было вдвое большей обычной дозы генов, расположенных на X-хромосоме. Однако выключение происходит не полностью. Ряд генов остаётся активным в обеих копиях и фактически избегает инактивации.

Это важно, потому что несколько важных генов-супрессоров опухолей — генов, которые обычно служат «тормозами» аномального роста клеток, — расположены на X-хромосоме. Исследования, в которых изучались такие гены, избегающие инактивации, показали, что у женщин может быть рабочая резервная копия некоторых генов-супрессоров опухолей, которой у мужчин просто нет: у мужчин изначально только одна X-хромосома. Это можно сравнить с запасным ключом от замка: если одна копия гена повреждена или выключена, вторая иногда всё ещё может выполнять свою функцию. У мужчин, имеющих только одну X-хромосому, такого резерва нет.

Что происходит, когда мужчины теряют часть Y-хромосомы

У Y-хромосомы есть своя особенность, которая проявляется с возрастом. По мере старения мужчин в некоторых клетках крови происходит довольно распространённое изменение: часть клеток полностью теряет Y-хромосому. Это явление называется мозаичной потерей Y-хромосомы, или mLOY, поскольку затрагивает лишь часть клеток, а не все клетки организма мужчины.

Группа под руководством генетика Яна Думански первой показала, что у мужчин с более выраженной потерей Y-хромосомы в клетках крови выживаемость была ниже, а риск диагноза рака — заметно выше при нескольких видах рака по сравнению с мужчинами, в клетках крови которых Y-хромосома сохранялась. Связанное с этим исследование той же научной сети показало, что курение — один из немногих изменяемых факторов, связанных с этим явлением, — само по себе связано с более высокой частотой потери Y-хромосомы. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что mLOY может быть биологическим маркером ускоренного старения клеток крови — явлением, уникальным для мужчин лишь потому, что у женщин нет Y-хромосомы, которую можно потерять.

Гормоны, воспаление и иммунная система

Половые гормоны также оставляют свой «след» в риске рака далеко за пределами репродуктивных органов. В лабораторных исследованиях рака печени было обнаружено, что мужские половые гормоны стимулируют выработку сигнальной молекулы воспаления под названием IL-6 через путь, связанный с передачей сигналов через андрогенный рецептор — систему клеточной коммуникации, которую активируют такие мужские гормоны, как тестостерон. Исследования лаборатории Майкла Карина показали, что вызванное гормонами воспаление помогает объяснить, почему у самцов мышей рак печени развивался чаще и агрессивнее, чем у самок. Эстроген, напротив, по-видимому, ослаблял этот воспалительный путь, что может служить правдоподобным объяснением выраженного преобладания мужчин среди людей с раком печени.

Сама иммунная система также работает по-разному у мужчин и женщин, и это может обеспечивать защиту не только печени. В целом женщины формируют более сильные врождённые и адаптивные иммунные ответы, чем мужчины; считается, что отчасти это связано с дополнительной дозой некоторых генов иммунной системы, расположенных на X-хромосоме и избегающих инактивации. Поскольку иммунный надзор — постоянное выявление организмом аномальных или раковых клеток — в значительной степени зависит от этих же иммунных путей, более активная иммунная система может частично объяснять, почему у женщин в целом диагностируют меньше видов рака, не связанных с репродуктивными органами.

Влияет ли пол также на действие лечения?

Эти биологические различия не обязательно перестают иметь значение после постановки диагноза рака. Систематический обзор и метаанализ исследований иммунотерапии показали, что польза от такого лечения несколько различалась у мужчин и женщин, хотя эта закономерность была непостоянной для разных видов рака и препаратов. Это не означает, что один пол плохо отвечает на иммунотерапию. Это означает лишь, что средний размер пользы в рассмотренных исследованиях был неодинаковым для этих групп. Исследователи всё ещё выясняют, какие биологические факторы, включая описанные выше различия иммунной системы, могут это объяснять.

Закономерность, складывающаяся из множества факторов

Более широкие обзоры биологии рака описывают различия между полами, которые выходят за пределы одних лишь гормонов и хромосом и затрагивают базовые клеточные сигнальные и метаболические пути, работающие по-разному в мужских и женских клетках уже на самых ранних этапах развития. Это соответствует более широкой закономерности, наблюдаемой при заболеваниях человека: сама генетическая архитектура — то есть основная структура взаимосвязей между генами и риском заболеваний — часто различается у мужчин и женщин, отражая глубокие эволюционные и геномные различия, а не только воздействие гормонов во взрослом возрасте.

Всё это не означает, что конкретный мужчина обязательно заболеет раком или что конкретная женщина защищена от него. Это закономерности на уровне популяции, а не индивидуальные прогнозы; существует множество исключений, включая мужчин, у которых развивается рак молочной железы, и женщин, у которых возникают виды рака, обычно связываемые с мужчинами. Данные показывают, что разница в заболеваемости раком между мужчинами и женщинами — это не одна загадка с единственным ответом. Это многослойное явление, которое формируется генетическими особенностями, присутствующими уже при зачатии, гормональными сигналами на протяжении всей жизни, работой иммунной системы, а также отдельным влиянием поведения и окружающей среды; исследователи всё ещё выясняют, как именно эти факторы взаимодействуют при каждом виде рака.