Почему рак яичников так часто выявляют на поздней стадии

С раком яичников связан устойчивый миф: будто он вообще не подаёт признаков, пока не распространится по организму. Это не совсем так. Настоящее объяснение связано не столько с отсутствием симптомов, сколько с тем, что их легко принять за обычные проявления повседневной жизни, а доступные врачам методы пока не смогли существенно изменить ситуацию.

Симптомы, которые легко не заметить

У большинства женщин, которым впоследствии диагностируют рак яичников, ранее уже были симптомы. Часто сообщают о вздутии живота, боли в области таза или живота, быстром насыщении после еды и внезапных частых позывах к мочеиспусканию. Проблема не в отсутствии этих симптомов. Проблема в том, что они широко распространены.

Каждая из этих жалоб также постоянно встречается у людей с синдромом раздражённого кишечника, расстройством пищеварения, инфекциями мочевыводящих путей или просто после напряжённой недели. В исследованиях, на основе которых был разработан так называемый индекс симптомов, установили, что эти жалобы становятся подозрительными только в сочетании друг с другом: когда они появились недавно, возникают часто и сохраняются, а не бывают лишь время от времени. Однодневное вздутие практически ни о чём не говорит. Вздутие, возникающее почти ежедневно в течение нескольких недель, одновременно с болью в области таза и быстрым насыщением, — это уже совсем другой сигнал. Но различие тонкое, и и пациенты, и врачи легко могут объяснить такую картину более распространённой и гораздо менее серьёзной причиной. Именно это совпадение симптомов, а не их отсутствие, представляет собой главную диагностическую проблему.

Почему скрининговые тесты не оправдали ожиданий

Если симптомы легко не заметить, очевидным решением был бы скрининговый тест — например, аналог маммографии для выявления рака яичников. Такие попытки предпринимались неоднократно, в крупных масштабах и на протяжении десятилетий.

Два основных протестированных метода — анализ крови на белок CA-125, уровень которого имеет тенденцию повышаться при некоторых видах рака яичников, и трансвагинальное ультразвуковое исследование, позволяющее непосредственно осмотреть яичники. В крупных рандомизированных исследованиях сравнивали женщин, проходивших скрининг с помощью этих методов, с женщинами, получавшими обычную медицинскую помощь. В одном из крупнейших подобных исследований, при наблюдении более десяти лет, скрининг не привёл к значимому снижению смертности от рака яичников.

Исследователи также проверили более усовершенствованный подход: вместо одного измерения CA-125 они отслеживали, как его уровень меняется со временем, используя метод под названием Risk of Ovarian Cancer Algorithm. Предполагалось, что повышающаяся динамика сможет выявлять рак раньше, чем отдельный анализ. Такой продольный подход действительно выявил больше случаев рака на ранней стадии, чем одно только стандартное тестирование. Но когда в том же исследовании за участницами продолжили наблюдать в течение последующих лет, более раннее выявление всё же не привело к общему снижению смертности. Результаты оказались неоднозначными, а не однозначно отрицательными, поэтому это направление по-прежнему изучается, а не считается окончательно закрытым. Тем не менее ни один из протестированных на сегодняшний день вариантов скрининга с помощью CA-125 или УЗИ не продемонстрировал, что действительно спасает жизни женщин со средним риском. Именно поэтому медицинские рекомендации не советуют проводить популяционный скрининг на этот вид рака.

Новый взгляд на место возникновения рака

Одной из причин, по которым раннее выявление оказалось настолько сложным, может быть более фундаментальная ошибка в понимании того, где именно начинается рак.

На протяжении десятилетий считалось, что рак яичников начинается в поверхностных клетках самого яичника. Однако подробные исследования тканей, особенно у женщин, которым профилактически удаляли яичники и маточные трубы из-за наследственного риска, снова и снова выявляли самые ранние раковые изменения в другом месте: в бахромчатом, похожем на пальцы конце маточной трубы, расположенном ближе всего к яичнику и называемом фимбрией. Значительная доля случаев того, что патологи классифицируют как высокозлокачественную серозную карциному — наиболее распространённую и агрессивную форму рака яичников, — по-видимому, действительно возникает там, а не непосредственно в яичнике.

Это важно не только с академической, но и с практической точки зрения. Метод скрининга, разработанный для тщательного наблюдения за яичником, всё же может пропустить рак, который незаметно развивается в маточной трубе, а затем распространяется, поражая яичник и выстилку брюшной полости к моменту обнаружения. Работы, связанные с патоморфологами Robert Kurman и Ie-Ming Shih, помогли сформировать эту картину в рамках так называемой дуалистической модели рака яичников. Согласно этой модели, опухоли типа I обычно растут медленно, ведут себя менее агрессивно и нередко выявляются, пока остаются ограниченными яичником. Опухоли типа II, к которым относится большинство случаев высокозлокачественной серозной карциномы, быстро растут и распространяются, следуя по другому, более агрессивному молекулярному пути; часто их происхождение можно проследить до этого участка маточной трубы. Поскольку к моменту появления симптомов у опухолей типа II уже есть определённое преимущество во времени, они составляют непропорционально большую долю случаев, выявляемых только после широкого распространения заболевания, в том числе по брюшной выстилке — этот процесс называют перитонеальным обсеменением.

Когда гены повышают риск

Риск у разных людей неодинаков, и это меняет представление о разумной стратегии выявления заболевания. Наследственные мутации в двух генах — BRCA1 и BRCA2 — обычно помогают клеткам восстанавливать повреждённую ДНК. Если один из этих генов с рождения работает неправильно, пожизненный риск рака яичников значительно повышается по сравнению с общей популяцией; одновременно хорошо документировано увеличение риска рака молочной железы.

Именно поэтому генетический риск и популяционный скрининг рассматривают как два разных вопроса, а не как одну и ту же проблему с одним и тем же решением. Для женщин, у которых выявлена одна из этих мутаций, более интенсивное наблюдение или профилактическая операция могут быть разумными вариантами для обсуждения с врачом. Для женщин со средним риском такая же интенсивность наблюдения не продемонстрировала пользы и связана с собственными издержками: ненужными процедурами и тревогой, вызванной ложными тревогами. Генетический риск не делает раннее выявление простым, но позволяет более обоснованно решить, насколько тщательно следует наблюдать за состоянием.

Как выглядит ситуация сегодня

В совокупности эти факторы объясняют картину, которая иначе может казаться загадочной: реальные симптомы, которые всё же не приводят к ранней диагностике; серьёзные исследования скрининга, которые пока не дали метода, спасающего жизни; и рак, который нередко может начинаться не там, где его в конечном итоге обнаруживают. Всё это не означает, что симптомы следует игнорировать или что сведения о генетическом риске бесполезны. Это означает, что путь от первого тревожного признака до подтверждённого диагноза действительно сложнее сократить, чем при раковых заболеваниях с более очевидным ранним сигналом или валидированным скрининговым тестом.

Стадия, которой достиг рак к моменту обнаружения, по-прежнему определяет дальнейшее развитие событий. Отчасти поэтому исследователи снова и снова возвращаются к данным о происхождении опухоли в маточной трубе. Если значительная доля случаев высокозлокачественной серозной карциномы действительно начинается в маточной трубе, будущие стратегии выявления, возможно, должны будут напрямую обследовать именно её, а не совершенствовать методы, ориентированные на яичник. Эта работа продолжается, и пока остаётся открытым вопрос, сможет ли какой-либо тест — основанный на симптомах, анализе крови или генетических данных — в конечном итоге изменить сроки выявления этого рака.