Почему с возрастом риск развития рака так резко возрастает

Закономерность, которая наблюдается почти повсюду

Для большинства видов рака риск не увеличивается постепенно и линейно по мере старения. Он резко возрастает. Заболеваемость стремительно повышается после среднего возраста и продолжает расти в пожилом возрасте — это наблюдается при раке лёгкого, колоректальном раке, раке молочной железы, раке предстательной железы и многих других видах рака. В 1950-х годах два исследователя, Peter Armitage и Richard Doll, заметили, что эта кривая соответствует определённой математической форме. Она выглядела так, как можно было бы ожидать, если бы для развития рака в одной клетке последовательно требовалось несколько отдельных изменений, а не одно внезапное событие. Их многостадийная модель рассматривала рак как конечный результат последовательности событий, а не как случайность, происходящую за один шаг. Эта идея хорошо выдержала проверку временем. Она объясняет, почему рак редко встречается в детстве и часто — в пожилом возрасте: на завершение этой последовательности требуется время.

Мутации незаметно накапливаются даже в здоровых тканях

Что именно накапливается в ходе этой последовательности? В основном небольшие изменения генетического кода отдельных клеток, известные как соматические мутации. Они не передаются по наследству: такие изменения возникают в одной клетке в течение жизни человека и передаются только её потомкам. Чем дольше человек живёт, тем больше возможностей у его клеток приобрести мутации из-за ошибок копирования ДНК, воздействия повреждающих веществ или обычного химического износа.

Учёные, секвенировавшие нормальные ткани без признаков рака, обнаружили нечто примечательное: обычная кожа, взятая у здоровых людей, уже содержит удивительно много мутаций в генах, которые, как известно, способствуют развитию рака. Некоторые из этих популяций мутировавших клеток даже разрастались, вытесняя соседние клетки, но при этом не образовывали опухоль. Кроме того, закономерности появления таких мутаций в разных типах тканей выглядят удивительно стабильными и напоминают работу часов: мутации накапливаются с довольно предсказуемой скоростью с течением лет. Всё это не означает, что мутировавшие клетки обязательно превратятся в раковые. Это означает, что генетический материал, необходимый для развития рака, гораздо чаще встречается в стареющих, но в остальном здоровых тканях, чем можно было бы предположить.

Когда одна клетка крови начинает преобладать

Костный мозг даёт один из наиболее наглядных примеров такого накопления. С возрастом всё чаще одна кроветворная стволовая клетка с мутацией, связанной с раком, начинает размножаться и составлять необычно большую долю клеток крови человека. Это состояние называется клональным кроветворением. Его можно выявить в обычном образце крови с помощью генетического секвенирования, и его распространённость резко возрастает с возрастом. У людей с этим состоянием статистический риск впоследствии развития рака крови выше, хотя у большинства из них рак крови никогда не развивается. Это наглядный измеримый пример именно того накопления мутаций, которое предсказывает многостадийная модель, только зафиксированного в крови, а не в солидной опухоли.

Клетки, которые отказываются делиться, и последующие проблемы

Не каждая повреждённая клетка продолжает делиться и накапливать новые нарушения. Многие переходят в состояние, называемое клеточным старением, при котором клетка навсегда прекращает делиться в ответ на повреждение или стресс. Отчасти это защитный механизм. Стареющая клетка не может самостоятельно превратиться в опухоль, поскольку фактически прекращает размножаться. Но стареющие клетки не остаются бездействующими. Они выделяют смесь сигнальных молекул воспаления, которую иногда называют секреторным фенотипом, ассоциированным со старением; эти молекулы попадают в окружающую ткань.

Исследования, связанные с работой Judith Campisi, помогли установить, что это выделение веществ имеет двойственный эффект. В краткосрочной перспективе оно может способствовать привлечению иммунных клеток для удаления повреждённой ткани. Но по мере накопления стареющих клеток с возрастом их хроническая секреция может изменять локальное окружение тканей так, что оно начинает способствовать росту соседних аномальных клеток, а не подавлять его. Процесс, призванный остановить одну повреждённую клетку, в итоге может помогать её соседям.

Ослабевающий надзор

В норме иммунная система действует как патруль: она обнаруживает и уничтожает аномальные клетки, прежде чем они станут проблемой. С возрастом этот патруль теряет часть своей эффективности — такое снижение называют иммунным старением, или иммунопаузой. T-клетки, целенаправленно распознающие аномальные клетки, со временем становятся менее разнообразными и менее восприимчивыми к сигналам, а другие звенья иммунной защиты также замедляют работу. Практическое следствие — система надзора может хуже выявлять ранние злокачественные или предраковые клетки, даже несмотря на то, что их количество с возрастом увеличивается. Возникает почти парадоксальная ситуация: именно тогда, когда мутировавшие и стареющие клетки накапливаются, система, призванная контролировать их, становится менее эффективной.

Воспаление, которое никогда полностью не прекращается

В стареющих тканях также обычно сохраняется слабое воспаление, которое не проходит до конца; это явление исследователи называют inflammaging — хроническим воспалением, связанным со старением. Оно тесно связано со стареющими клетками, описанными выше, поскольку их секреты поддерживают это фоновое воспаление. Хронически воспалённая ткань может действовать как плодородная почва, помогая мутировавшим клеткам выживать, успешно конкурировать с соседями и разрастаться в более крупные клоны. Это не означает, что воспаление в каком-то простом и прямом смысле вызывает рак; это означает, что оно меняет условия, в которых оказывается и растёт мутировавшая клетка.

Дополнительные элементы той же картины

Эту картину дополняют ещё несколько возрастных изменений. Химические метки на ДНК, которые контролируют включение и выключение генов, с возрастом постепенно меняются — это можно измерять почти как биологические часы; такие изменения способны нарушать точную регуляцию, которая обычно сдерживает рост клеток. Кроме того, в некоторых тканях механизм клетки, отвечающий за обнаружение и исправление повреждений ДНК, со временем, по-видимому, становится несколько менее эффективным. Поэтому ошибки, которые раньше были бы исправлены, с большей вероятностью сохраняются. Защитные концевые участки хромосом, называемые теломерами, также укорачиваются при каждом делении клетки; когда они становятся критически короткими, это может вызвать геномную нестабильность. Раковые клетки часто обходят это ограничение, повторно активируя фермент, который восстанавливает теломеры и позволяет им делиться неограниченно. Каждый из этих процессов сам по себе оказывает умеренное влияние, но вместе они меняют соотношение вероятностей.

Два процесса, одна общая биология

Ни один из этих механизмов не действует изолированно. Биологи всё чаще рассматривают старение и рак как два результата одних и тех же лежащих в основе клеточных изменений, а не как отдельные проблемы, случайно совпадающие по времени. Широко цитируемая концепция молекулярных признаков рака, разработанная Douglas Hanahan и Robert Weinberg, во многом соответствует параллельному набору признаков, используемых для описания самого старения, включая геномную нестабильность, клеточное старение и изменение межклеточной коммуникации. Старение не вызывает рак каким-то одним прямым способом. Оно постепенно меняет внутреннее и окружающее окружение клеток организма, поэтому редкая многоступенчатая последовательность, необходимая клетке для превращения в раковую, с точки зрения статистики с большей вероятностью завершается.

Эта формулировка важна для понимания того, как следует воспринимать результаты таких исследований. Она хорошо объясняет закономерность на уровне популяции, но не позволяет кому-либо рассчитать собственный индивидуальный риск только на основании этих механизмов и не означает, что сегодня можно замедлить или обратить старение, чтобы предотвратить рак. Многие вопросы остаются предметом активных исследований, в том числе вопрос о том, сможет ли удаление стареющих клеток или исправление возрастных изменений химических меток ДНК когда-нибудь существенно изменить риск развития рака. Пока эти результаты помогают понять, почему длительное накопление обычного износа в организме в итоге даёт нечто большее, чем простая сумма его составляющих.