Как внутренняя система переработки клеток может и предотвращать рак, и подпитывать его

В каждой клетке время от времени накапливаются повреждённые компоненты: неправильно свернутые белки, изношенные внутренние структуры, фрагменты клеточного аппарата, которые больше не работают. У клеток есть встроенный способ справляться с этим беспорядком. Для каждого, кого коснулся рак, важно понимать, что этот процесс ведёт себя по-разному в зависимости от момента. На самых ранних стадиях рака он обычно действует как защитник. В уже сформировавшейся опухоли он может перейти на другую сторону.

Как клетки перерабатывают собственные отходы

Этот процесс называется аутофагией — буквально «самопоеданием». Он возник очень давно и встречается у дрожжей, растений и животных, что говорит исследователям о его фундаментальной важности для выживания.

Вот как это происходит. Клетка заключает повреждённый материал во временный пузырёк с двойной мембраной — аутофагосому; представьте себе мусорный пакет, который образуется вокруг беспорядка в комнате. Затем этот пакет перемещается к лизосоме — компартменту, наполненному пищеварительными ферментами и действующему как перерабатывающий центр. Внутри материал расщепляется до основных строительных блоков, которые клетка может использовать повторно, включая аминокислоты и сахара.

Особенно важен этот процесс в условиях стресса. При дефиците питательных веществ, когда пищи мало, аутофагия усиливается, чтобы клетка могла существовать за счёт собственных второстепенных компонентов. Обычно она незаметно протекает почти во всех тканях.

Защита от раннего рака

В течение многих лет исследователи задавались вопросом, связана ли эта система переработки с раком. Данные, полученные на генетически модифицированных мышах, дали чёткий ответ: утрата способности к аутофагии повышает вероятность формирования опухолей.

Одним из ключевых белков, необходимых для запуска аутофагии, является Beclin-1. У мышей, которых генетически изменили так, чтобы у них оставалась только одна рабочая копия гена Beclin-1 вместо обычных двух, опухоли развивались чаще, чем у нормальных мышей, хотя можно было ожидать, что одной копии будет достаточно для нормальной работы. Такой результат, при котором одна рабочая копия не обеспечивает полной защиты, называется гаплонедостаточностью. Исследование Beclin-1, ставшее важной научной работой, связанной с исследовательской группой Beth Levine, было одним из наиболее наглядных доказательств этого явления для гена — супрессора опухолей.

Последующие исследования помогли объяснить, почему утрата генов аутофагии повышает риск рака. В клетках с нарушенной аутофагией со временем накапливается больше генетических ошибок, включая хромосомную нестабильность — разрушение или перестройки хромосом, которые могут направить нормальную клетку к злокачественному перерождению. Если система переработки не удаляет эти повреждения, клетки с большей вероятностью приобретают геномные ошибки, на которых может развиваться рак. В этом смысле аутофагия действует как инспектор контроля качества, удаляя исходный материал, который в противном случае мог бы использовать рак.

Переключатель, включающий и выключающий переработку

Аутофагия не всегда работает на полной скорости. Её строго контролируют два противоположных сигнала, которые действуют как термостат клеточного «хозяйства».

Один из сигналов — белок mTOR, который определяет, достаточно ли питательных веществ. Когда топлива много, mTOR подавляет аутофагию, поскольку при наличии свежих запасов нет необходимости в переработке. Другой сигнал — AMPK, который реагирует на снижение уровня энергии в клетке. Когда топлива становится мало, AMPK переключает клетку в сторону аутофагии, побуждая её расщеплять собственные компоненты, чтобы продолжать функционировать.

Этот переключатель помогает объяснить, почему аутофагия усиливается при голодании, низком уровне кислорода и других формах клеточного стресса — состояниях, которые опухоли часто создают для себя, перерастая собственное кровоснабжение.

Когда та же система начинает помогать опухолям

Здесь ситуация становится сложнее. После того как опухоль уже сформировалась, тот же процесс переработки, который прежде защищал от злокачественного перерождения, может начать работать в пользу опухоли.

Сформировавшиеся опухоли часто растут быстрее, чем их могут поддерживать кровеносные сосуды, из-за чего глубоко внутри опухолевой массы возникают участки с низким уровнем кислорода и нехваткой питательных веществ. В таких условиях раковые клетки могут использовать аутофагию как источник топлива — отчасти подобно потерявшемуся в пути туристу, который распределяет уменьшающийся запас пищи. Аутофагию также изучали как один из способов, с помощью которого раковые клетки справляются со стрессом, вызванным химиотерапией и лучевой терапией, потенциально снижая эффективность лечения в некоторых ситуациях.

Эти данные получены главным образом в исследованиях на клеточных культурах и животных, а не из подтверждённых результатов у онкологических пациентов. Степень её значимости, вероятно, зависит от типа опухоли, стадии и лечения. Именно эта зависимость от контекста не позволяет просто назвать аутофагию «хорошей» или «плохой»: тот же механизм, который сдерживает ранний рак, позднее может стать инструментом, используемым опухолью для выживания.

Может ли блокирование аутофагии стать лечением рака?

Если опухоли иногда зависят от аутофагии для выживания, можно ли лишить их этого ресурса, заблокировав процесс? Эта идея стала основой одного из направлений экспериментальных исследований.

Гидроксихлорохин — препарат, который давно применяют для лечения малярии и аутоиммунных заболеваний, — блокирует способность лизосом расщеплять материал, фактически нарушая работу системы переработки на одном из этапов. Его изучали в клинических исследованиях рака как ингибитор аутофагии, часто в сочетании с другими методами лечения. Пока результаты неоднозначны, и в онкологии гидроксихлорохин остаётся экспериментальным средством, а не утверждённым стандартным лечением. Вопрос о том, помогает ли блокирование аутофагии надёжным образом и при каких видах рака, всё ещё изучается.

Одним из признаков замедления аутофагии внутри клетки является накопление белка p62, который обычно удаляется вместе с материалом, помеченным для переработки. Когда аутофагия останавливается, p62 накапливается, и всё больше данных указывает на то, что это накопление само по себе может усиливать клеточный стресс — ещё одна причина, по которой выключение аутофагии не гарантирует положительного результата.

Что остаётся неясным

Аутофагия происходит не только внутри раковых клеток. Она также протекает в окружающем опухоль микроокружении — совокупности кровеносных сосудов, иммунных клеток и сигнальных молекул, взаимодействующих с опухолью. Влияние аутофагии в иммунных клетках на способность организма распознавать и атаковать рак активно изучается, однако картина здесь ещё формируется и пока не является окончательно установленной.

Этот открытый вопрос связан с более общей проблемой: в какой момент при конкретном виде рака аутофагия перестаёт защищать организм и начинает помогать опухоли? У исследователей пока нет точного ответа, который применялся бы ко всем типам рака.

Что это означает для пациентов

Аутофагия не является однозначно ни злодеем, ни защитником. Это гибкий процесс, который ведёт себя по-разному в зависимости от времени, типа клетки и окружающих условий. В здоровых тканях он, вероятно, помогает предотвратить возникновение рака. В уже сформировавшейся опухоли он иногда может превратиться в инструмент выживания.

Сегодня всё это не означает, что пациенты могут надёжно использовать какое-либо изменение образа жизни для управления аутофагией с целью лечения рака. Не было показано, что голодание, определённые диеты и добавки, влияющие на аутофагию в лабораторных условиях, позволяют контролировать рак у людей, а препараты, воздействующие на аутофагию, по-прежнему применяются только в клинических исследованиях. Исследования помогают яснее понять, как клетки управляют повреждениями и выживанием — и почему одна и та же система в итоге может оказаться по любую сторону борьбы с раком.