Почему раковые клетки отказываются умирать: биология апоптоза

Каждый день в вашем организме миллиарды клеток умирают намеренно. Это не повреждение и не болезнь — это обычное техническое обслуживание организма. Этот процесс называется апоптозом — строго контролируемой формой клеточной смерти, которая удаляет поврежденные, изношенные или ненужные клетки, не нарушая работу соседних.

Апоптоз совершенно не похож на гибель, которая происходит после травмы или инфекции. Когда клетка погибает путем апоптоза, она уменьшается в размере, ее внутренний каркас упорядоченно разрушается, генетический материал конденсируется, а вся клетка распадается на небольшие фрагменты, окруженные мембраной; соседние клетки незаметно их убирают. Это резко отличается от некроза — более хаотичной формы гибели, которая происходит при внезапном повреждении клетки: при некрозе клетка набухает и разрывается, высвобождая свое содержимое и вызывая воспаление. Апоптоз впервые был описан в таких точных терминах в начале 1970-х годов, и исходное различие между аккуратной, запрограммированной гибелью и хаотичной, случайной гибелью по-прежнему лежит в основе научных представлений о клеточной смерти.

Процесс, от которого зависит организм, и который рак стремится нарушить

Апоптоз — это не просто система уборки. Благодаря ему организм формирует ткани в процессе развития, своевременно избавляется от старых клеток и — что особенно важно — устраняет клетки, чья ДНК повреждена настолько, что безопасное восстановление невозможно. Клетка, которая должна погибнуть, но не погибает, может продолжать делиться с ошибочными инструкциями. Поэтому способность противостоять апоптозу считается одним из определяющих признаков, отличающих раковые клетки от нормальных. Опухоль — это не только слишком быстрый рост клеток; это также неспособность клеток погибать тогда, когда они должны.

Два пути к одному исходу

Апоптоз может запускаться двумя разными способами, и оба в конечном итоге активируют один и тот же механизм разрушения внутри клетки.

Первый — внутренний путь, который запускается изнутри самой клетки, обычно из-за внутреннего стресса, например неустраненного повреждения ДНК. Этот путь проходит через митохондрии — структуры, вырабатывающие энергию для клетки. Здесь роль «принимающего решение» выполняет семейство белков BCL-2. Одни его представители поддерживают выживание, другие способствуют гибели, и соотношение между ними определяет, образуются ли отверстия во внешней мембране митохондрий — этот этап называется проницаемостью внешней мембраны митохондрий, или MOMP. После возникновения MOMP митохондрии высвобождают молекулы, которые обрекают клетку на гибель. Это можно сравнить с системой пожаротушения в здании: после запуска повернуть процесс вспять уже нельзя.

Второй путь — внешний, который запускается за пределами клетки. Иммунные клетки могут передать сигнал к гибели, связываясь с «рецепторами смерти» на поверхности клетки-мишени и давая ей указание самоуничтожиться. Оба пути — внутренний и внешний — в конечном итоге активируют каспазы: семейство ферментов, которые и выполняют основную работу по разрушению, последовательно расщепляя определенные белки внутри клетки, пока клетка не распадается.

Как раковые клетки перенастраивают систему

Раковые клетки обычно не разрушают этот механизм полностью. Вместо этого они смещают его в сторону выживания, часто одним из двух конкретных способов.

Первый был обнаружен благодаря одной из наиболее значимых случайностей в истории исследований рака. Изучая разновидность рака крови — фолликулярную лимфому, — исследователи обнаружили, что хромосомная перестройка заставляла клетки в огромных количествах вырабатывать белок BCL-2, способствующий выживанию. Избыток этого белка позволял раковым клеткам игнорировать сигналы гибели, которые обычно направляли бы их к апоптозу. Это был первый случай, когда конкретный ген напрямую связали с блокированием клеточной смерти, а не с ускорением роста клеток. С тех пор выяснилось, что избыточная активность антиапоптотического BCL-2 имеет значение далеко за пределами первоначального открытия при лимфоме: она встречается при самых разных видах рака и является одним из распространенных способов, с помощью которых опухоли поддерживают свое выживание.

Второй важный путь связан с геном TP53, который кодирует белок p53, часто называемый «стражем генома». В здоровой клетке p53 распознает повреждение ДНК и может приказать клетке прекратить деление или запустить апоптоз, если повреждение слишком серьезное. Ген TP53 мутирован при значительной доле злокачественных опухолей человека, и при его отключении эта система безопасности исчезает. Поврежденные клетки, которые должны были самоуничтожиться, вместо этого получают возможность продолжать делиться, по пути накапливая новые мутации. Здесь важно быть точными: потеря TP53 — распространенный путь к уклонению от апоптоза, но не универсальное объяснение, поскольку соотношение задействованных путей различается при разных видах рака.

Почему это важно не только для диагностики

Последствия сломанного переключателя клеточной смерти не заканчиваются после формирования опухоли. Поскольку химиотерапия и лучевая терапия в значительной степени действуют, повреждая раковые клетки настолько сильно, чтобы запустить апоптоз, клетку, которая уже научилась сопротивляться этому сигналу, также труднее уничтожить лечением. Нарушения передачи апоптотических сигналов связаны не только с возникновением опухолей, но и с тем, почему некоторые из них со временем перестают отвечать на стандартную терапию. Эта двойная роль — причина развития рака и причина устойчивости к лечению — отчасти объясняет, почему апоптоз остается столь важной и постоянно изучаемой мишенью.

Как снова включить переключатель

Если раковые клетки выживают отчасти благодаря избыточной активности антиапоптотического BCL-2, то прямое блокирование этой активности становится логичным ответным шагом. На этой идее основан класс препаратов, называемых BH3-миметиками. Они предназначены для связывания с тем же молекулярным карманом, который антиапоптотические белки BCL-2 обычно используют для подавления сигналов гибели, фактически заклинивая переключатель выживания в положении «выключено». Один из таких препаратов, разработанный для избирательного ингибирования BCL-2 при одновременной защите тромбоцитов от нежелательных побочных эффектов, продемонстрировал значимую противоопухолевую активность и помог доказать, что прямое воздействие на белки апоптоза может приносить реальную клиническую пользу, особенно при некоторых видах рака крови, для которых характерна выраженная зависимость от BCL-2.

Этот успех не означает, что любую опухоль можно лечить таким способом. Клиническая польза BH3-миметиков существенно различается в зависимости от типа рака, стадии заболевания и того, на каком именно нарушении апоптоза фактически основано выживание конкретной опухоли. Восстановление апоптоза — не единый рычаг, работающий одинаково во всех случаях; это стратегия, которую необходимо соотносить с конкретным способом перенастройки системы выживания при данном раке.

К чему это приводит

Апоптоз — не случайный недостаток, которым рак пользуется; это система контроля, которую опухоли активно стремятся отключить — с помощью избытка белка, поддерживающего выживание, сломанного сенсора повреждений или их сочетания. Понимание того, какой именно элемент отключен при конкретном раке, позволяет — по крайней мере в некоторых случаях — разработать препарат, который сместит равновесие обратно в сторону гибели клеток. Многие основы этой биологии хорошо изучены; сопоставление этих знаний с подходящим пациентом, правильным видом рака и правильным моментом остается активной и незавершенной областью исследований.