CD19 CAR-T治疗使TP53突变、三线治疗难治性伯基特淋巴瘤获得持久缓解

患者为一名16岁男性青少年。最初就诊时反复出现腹痛。根据初步评估，他被诊断为高级别B细胞淋巴瘤。之后对肿瘤组织进行重新评估，将诊断修订为携带TP53突变的伯基特淋巴瘤。确诊时，其血清乳酸脱氢酶（LDH）显著升高，达到1,343 U/L。LDH是一种在血液中检测的酶，在组织快速周转时会升高；其淋巴瘤细胞表达CD19表面标志物，即后来CAR-T治疗所靶向的蛋白。原始病例描述未报告具体疾病分期。

患者因反复腹痛就诊。原始病例未报告诊断前体格检查结果、影像学结果或症状持续时间的更多细节。

初次病理复核将诊断确定为高级别B细胞淋巴瘤。在疾病对多线治疗均无反应后，病例再次接受评估，诊断修订为伴有明确TP53突变的伯基特淋巴瘤。基线LDH显著升高，达到1,343 U/L，且肿瘤细胞表达CD19。原始资料未报告正式疾病分期。

患者依次接受了三种化学免疫治疗方案，每种方案后均出现疾病难治或进展：DA-EPOCH-R（一线）、AZA联合R-CDOP（二线）以及R-CODOX-M（三线，治疗后疾病进展）。确认伯基特淋巴瘤伴TP53突变后，患者接受了使用阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel，Axi-cel）的CD19靶向CAR-T细胞治疗。

CAR-T细胞输注后，患者达到完全代谢缓解（CMR），表明治疗后影像学检查中代谢活跃的疾病消退。

截至2025年3月最近一次报告的随访，患者在CAR-T细胞输注30个月后仍处于缓解状态。报告描述其实现了全面功能恢复，包括恢复正常学业生活。

本病例记录了一名TP53突变型伯基特淋巴瘤青少年患者，在三种连续化学免疫治疗方案均失败后，通过CD19靶向CAR-T治疗达到完全代谢缓解并获得持久缓解。现有证据为这一治疗过程提供了生物学上连贯但尚未直接证实的解释。TP53突变是侵袭性B细胞淋巴瘤化疗耐药的已确立预测因素，这与该患者接受DA-EPOCH-R、AZA联合R-CDOP及R-CODOX-M后反复治疗失败的情况一致。随后对CAR-T产生反应是合理的，因为CAR-T细胞主要通过颗粒酶B/穿孔素和Fas/FasL通路杀伤靶细胞，而这些通路不要求p53依赖的内源性凋亡级联保持完整；已有记录的CAR-T耐药机制主要集中于抗原丢失和T细胞功能障碍，而不是肿瘤内在的凋亡缺陷。然而，这种机制上的脱钩尚未在伯基特淋巴瘤细胞或该患者的肿瘤中得到直接证实；它是根据DLBCL、一般免疫学及体外生化文献推断的。诊断从高级别B细胞淋巴瘤重新分类为伯基特淋巴瘤，反映了这些疾病在形态学上的已知重叠；TP53突变状态并未、也不可能解决这一歧义，因为TP53突变既不是WHO伯基特淋巴瘤的诊断标准，也不具有该病特异性。显著升高的基线LDH与伯基特淋巴瘤中预期存在的糖酵解型、MYC驱动表型一致，但该患者良好且持久的结局与接受CD19 CAR-T治疗的DLBCL队列中基于LDH的预后关联相反；在这些队列中，高基线LDH预示较差结局。最后，现有试验证据并未确立阿基仑赛在青少年复发/难治性伯基特淋巴瘤中的具体疗效和持久性；相关证据来自患有其他侵袭性B细胞淋巴瘤亚型的成年患者。因此，本病例增加的是一个单独的数据点，而非可推广的确认。

支持性证据中最有力且最一致的主线是机制层面的：细胞毒性淋巴细胞杀伤，无论来自天然CD8+ T细胞还是经过工程改造的CAR-T细胞，都可以通过颗粒酶B/穿孔素介导的通路进行，从而绕过该患者肿瘤中受损的p53依赖性内源性凋亡级联。这一点得到基础免疫学、关于颗粒酶B切割Bid的生化研究，以及对已有记录的CAR-T耐药机制的综述支持；这些资料均未指出肿瘤内在凋亡状态是CAR-T失败的主要决定因素。这一证据体系具有连贯性，但属于间接证据：其来源是DLBCL、其他细胞系统或一般免疫学研究，而非伯基特淋巴瘤或该患者自身的细胞。另一种并不互相排斥的解释是，该患者的结局更多取决于CAR-T产品本身的质量、抗原识别能力和T细胞多功能性，而不是对化疗耐药基础上的凋亡缺陷进行了逆转；关于CAR-T疗效决定因素的证据表明，产品适能和肿瘤微环境因素的影响至少与肿瘤凋亡通路完整性同样重要。在诊断方面，证据相当明确：TP53突变状态既不是初始误诊的来源，也不是解决误诊的依据。WHO伯基特淋巴瘤标准建立在MYC重排以及形态学/免疫表型基础上，TP53突变既不特异于伯基特淋巴瘤，也不是该病所独有。代谢方面的问题最不确定。MYC驱动的糖酵解重编程为本病例中LDH升高提供了合理机制，但将高基线LDH与较差CD19 CAR-T结局联系起来的临床文献全部来自DLBCL队列，而该患者显著升高的LDH并未与不良结局相对应。与其将此视为否定LDH总体预后价值的证据，更准确的理解是：单个病例无法确立或否定群体层面的关联，而且在CAR-T治疗背景下，LDH在伯基特淋巴瘤中的具体预后意义尚未得到直接研究。总体而言，本病例与所提出的凋亡旁路和抗原驱动疗效机制相一致，但不能证明这些机制；支持这些机制的证据很大程度上来自相邻疾病背景，而非伯基特淋巴瘤本身。

作为单病例报告，本病例无法确立具有普遍性的疗效、持久性或机制性结论；单名患者的结局可能反映偶然性、未测量的宿主或肿瘤因素，或其他不会在患者之间重复出现的产品特异性变量。基础病例来源未报告疾病分期、确切治疗日期、详细CAR-T产品特征，或除基线LDH以外的实验室数据，因此限制了任何生物学推断的细致程度。几乎所有此处引用的机制和临床支持性证据都来自弥漫性大B细胞淋巴瘤、其他侵袭性B细胞淋巴瘤亚型、成年患者，或体外/非淋巴瘤系统，而不是专门来自伯基特淋巴瘤或青少年患者，因此将其外推至本病例的确切生物学特征存在相当大的不确定性。本分析是一次二次综述，仅限于预先设定的、非穷尽性的一组经核实证据项目，并不代表穷尽性文献检索；其他相关研究可能改变此处所呈现的评估。

原始病例报告不包含患者第一人称叙述。除临床缓解外，唯一报告的患者层面结局细节是：在治疗后恢复了正常学业生活，此情况记录于30个月随访时。