放射治疗如何发挥作用：从DNA损伤到现代精准治疗

放射治疗听起来很简单：将高能射线对准肿瘤并将其摧毁。但这一做法背后的生物学机制更为复杂，而理解这些机制，有助于解释为什么治疗要按特定方式安排、为什么有些肿瘤反应较差，以及为什么医生越来越多地将放射治疗与其他治疗联合使用。

放射线如何破坏癌细胞

癌症治疗中使用的电离辐射具有足够的能量，可以将电子从原子中击出。在细胞内部，这种能量真正造成破坏的对象是DNA——储存细胞运行指令的分子。最危险的一类损伤是DNA双链断裂，即DNA双螺旋的两条链在同一位置同时断裂。细胞通常可以利用另一条链作为模板，修复仅发生在一条链上的断裂，就像你可以参照一份副本来修补被撕破的页面。但如果两条链同时断裂，就失去了这份备用副本，细胞也就更难准确修复。

放射线可通过两种方式造成这些断裂。有时，放射线会直接击中DNA。更常见的是，尤其是在临床使用的X射线和伽马射线中，放射线会先击中细胞内的水分子，因为细胞大部分由水构成。这种碰撞会产生一种寿命很短、反应性很强的碎片，称为自由基；自由基随后会损伤附近的DNA。无论通过哪种途径，最终都可能造成DNA双链断裂，使细胞难以进行完整修复。足够多的未修复或错误修复的断裂，最终会导致细胞死亡或停止分裂。

为什么治疗要分成许多小剂量，而不是一次大剂量

大多数放射治疗方案会将总剂量分散到许多次较小的每日治疗中，而不是一次性全部给予。这一理念在数十年前由放射生物学家H. Rodney Withers正式概括为“放射治疗的四个R”，其基础是正常组织与肿瘤组织对反复损伤的反应存在真实差异。

健康细胞往往比癌细胞更有效地修复亚致死性DNA损伤。因此，将治疗分开进行，可以让正常组织在每次照射之间获得恢复时间，同时让肿瘤细胞不断累积其难以跟上的损伤。分次治疗还有另一个原因：肿瘤细胞会处于细胞分裂周期的不同阶段，而放射线在某些阶段的杀伤力强于其他阶段，因此，持续数日的重复给药可以在细胞最脆弱的时候将其捕获。第三个因素是再氧合，其重要性足以单独解释。

氧的问题：为什么有些肿瘤会抵抗放射治疗

事实证明，氧气是影响放射治疗效果的一个低调但关键的因素。当自由基损伤DNA时，氧气有助于将这种损伤“固定”为稳定且持久的断裂。如果氧气不足，部分损伤实际上可能在造成持久伤害之前发生化学逆转。这一现象在20世纪50年代的实验中首次得到证实，如今通常被称为氧效应。

这一点之所以重要，是因为肿瘤内常常存在缺氧区域，其氧气水平低于正常组织。这通常是由于肿瘤的血液供应紊乱，无法跟上肿瘤的生长。在这些低氧区域中的细胞，对一定剂量放射线的抵抗力可能明显高于附近氧合良好的细胞。分次治疗在这里同样有帮助：当治疗杀死肿瘤边缘氧合较好的细胞后，原本缺乏供血的区域在两次治疗之间可能获得更好的血流，使一些此前具有抵抗力的细胞在整个治疗过程中变得更容易受到攻击。

更精准地瞄准

较早的放射治疗会发出大致均匀的射束，在到达肿瘤的途中不可避免地穿过健康组织。调强放射治疗（IMRT）则通过对许多小分区进行塑形并调节各处射束强度，使剂量分布符合肿瘤的实际轮廓。在头颈癌中，一项大型随机试验发现，与常规放射治疗相比，这种方法在不牺牲肿瘤照射覆盖的情况下，能够显著减少由唾液腺损伤导致的长期口干。

对于体积较小、边界清楚的肿瘤，还有一种更为集中的方法，称为立体定向放射外科治疗。它在极少的治疗次数内给予高剂量，有时只需一次。该方法用于某些脑肿瘤以及其他较小的靶区；极高的精准度可以在减少周围组织受到的剂量外溢的同时，给予更高剂量。这些技术都是有力的工具，但哪一种适合特定癌症，取决于肿瘤的大小、位置和行为，而不是最新技术就自动意味着最合适。

将放射治疗与化疗和免疫治疗联合使用

放射治疗经常与化疗联合使用，这种方法称为放化疗，因为两种治疗可以相互增强；化疗药物通常会使细胞更容易受到放射线损伤。在局部晚期宫颈癌中，在放射治疗基础上加入顺铂类化疗，与单独放射治疗相比提高了生存率。在头颈癌中，一项汇总数十项试验的大型分析发现，在放射治疗中加入化疗可以提高生存率；当两者同时进行，而不是先后进行时，这一获益最为明显。在局部晚期非小细胞肺癌中也观察到类似模式：同步给予化疗和放射治疗优于序贯进行。

近年来，研究人员还探索了将放射治疗与免疫检查点抑制剂联合使用。这类药物可以解除免疫系统攻击癌症能力中的天然“刹车”。在动物研究中，放射治疗与两种检查点阻断药物联合使用，比单独使用任一治疗产生了更强的抗肿瘤免疫活性，这提示该联合方案可能激活了任一治疗单独使用时无法触发的免疫机制。不过，对于大多数癌症而言，这仍是一个活跃的研究领域，而不是已经确定的治疗方案。

放射治疗会影响从未直接照射的肿瘤吗？

有时，治疗一个肿瘤似乎会与身体其他部位一个未接受治疗的独立肿瘤缩小同时发生。这种现象称为远隔效应。Sandra Demaria团队早期的实验室研究显示，这种效应依赖于正常运作的免疫系统：放射治疗似乎会以某种方式暴露肿瘤成分，促使免疫细胞做好准备，随后识别并攻击远处部位的癌症。在实际应用中，这种效应仍然罕见且难以预测；因此，它成为上述检查点抑制剂联合研究的重要推动力之一，而不是患者可以期待或据此安排治疗的结果。

权衡长期风险

放射线对DNA的影响并不具有足够的选择性，无法避免损伤附近的每一个健康细胞，而这会带来长期后果。对癌症患者进行多年随访的大型人群研究发现，在此前接受过放射照射的组织中，发生一种新的、独立癌症的风险会出现可测量但相对较小的增加。这一风险需要结合背景来理解：它通常在治疗多年后才出现，只影响少数患者，并且必须与放射治疗对原发癌症带来的直接获益进行权衡。因此，放射治疗仍是癌症治疗的标准组成部分，是否使用放射治疗，则由肿瘤治疗团队结合这些利弊，对每位患者分别作出决定。

让治疗技术与癌症相匹配

并非所有情况都需要相同的放射治疗策略，更多治疗也不总是更好。对于早期乳腺癌，比较较短疗程、较少次数但每次剂量较大的方案与传统较长疗程的试验发现，前者的疗效和安全性都不逊于后者；这一发现已经改变了许多患者的治疗方式。对于脑转移灶数量有限的患者，在全脑放射治疗基础上加入聚焦放射外科治疗，可以改善已治疗肿瘤的控制，但与单独采用放射外科治疗联合全脑治疗相比，并不能延长总生存期。这说明，局部肿瘤控制与生存获益并不总是同步变化。上述发现进一步强调了一个更广泛的观点：合适的放射治疗方案取决于癌症类型、肿瘤位置、疾病进展程度以及患者个体情况；这些决定应由放射肿瘤科医生作出，而不是由某一条适用于所有人的统一规则决定。