为什么癌症会导致严重体重下降和肌肉消耗，而单靠进食无法解决

许多人会把癌症相关的体重下降理解为单纯吃得少。患者感到恶心、跳过几餐，体重就这样减轻了。但对许多癌症患者来说，体内发生的事情要复杂得多。这是一种称为癌症恶病质的生物学过程：即使身体有足够热量，甚至患者照常进食，它仍会持续消耗肌肉和脂肪。了解这一过程为何发生，有助于解释癌症治疗中一些最令人沮丧、也最危险的问题。

一种综合征，而不只是饥饿

2011年，由临床研究人员 Kenneth Fearon 及其同事牵头，医生和研究人员就癌症恶病质的确切定义达成了国际共识。按照这一界定，恶病质是持续性的骨骼肌量丢失，也就是构成人体肌肉的瘦组织减少，同时可能伴有或不伴有脂肪减少。关键在于，仅靠常规营养支持无法使其完全逆转。

最后这一点使恶病质区别于普通饥饿。单纯因为摄入不足而减重的人，恢复正常进食后通常能够重新增加失去的体重。而癌症恶病质患者即使摄入了足够的热量和蛋白质，往往也无法做到这一点。肌肉丢失会继续进展，因为问题并不是燃料不足，而是身体处理现有燃料的方式发生了改变。

身体的免疫反应使代谢反过来攻击自身

这种改变很大程度上可以追溯到炎症。肿瘤以及免疫系统对肿瘤的反应，会释放称为细胞因子的小型信号蛋白，包括 IL-6 和 TNF-alpha。这些物质通常有助于协调身体对感染或损伤的防御。在癌症恶病质中，这些细胞因子的水平持续升高，并会扩散到远离肿瘤本身的部位。

它们会到达肝脏、大脑和骨骼肌，使代谢进入消耗状态：组织分解增加，组织构建减少，静息状态下的能量消耗升高。因此，恶病质通常被描述为一种影响全身的系统性过程，而不是局限于肿瘤生长部位的问题。

肌肉如何从内部开始分解

肌肉始终处于不断更新之中。细胞持续合成蛋白质并将其分解，而健康肌肉大致维持着二者之间的平衡。在癌症恶病质中，这种平衡会明显偏向分解。一种称为泛素-蛋白酶体系统的细胞清除系统，平时负责标记并清除受损或不需要的蛋白质，但在肌肉组织中会变得过度活跃。它开始以超过身体补充速度的方式拆解健康的肌肉蛋白，就像一支被要求加班的回收队，开始处理实际上并不是废物的材料。

另一条相关但独立的通路也会加重这一问题。肌生成抑制素和 activin 是通常对肌肉生长起天然“刹车”作用的信号分子，它们通过一种称为 ActRIIB 的受体发挥作用。当这条通路过度活跃时，会进一步强化分解信号，并抑制肌肉重建的能力。在患癌小鼠中，阻断 ActRIIB 受体逆转了肌肉消耗并延长了生存期，这是2010年一项临床前研究中的显著结果。但这一发现并不意味着同样的策略对人类患者有效。不过，它确实指出了消耗过程中一些未来可能值得靶向干预的具体环节。

食欲为何会减退

仅靠肌肉消耗并不能解释为什么许多癌症患者也会失去进食兴趣，甚至对曾经喜欢的食物也不再有兴趣。部分答案与一种由肿瘤产生的蛋白质有关，这种蛋白质称为 GDF15，也称 MIC-1。GDF15 会通过血液循环，到达大脑食欲控制中枢中的一种受体，有效地向身体发出“已经吃饱”的信号。

在动物研究中，无论是去除 GDF15，还是干扰其受体，阻断这一信号都能逆转食欲下降以及伴随出现的类似恶病质的体重下降。与 ActRIIB 相关研究一样，这些发现来自动物模型，而不是已经证实的人体治疗。它们仍有助于解释，癌症中的食欲下降并不只是心理因素，也不只是治疗副作用。它可能是由肿瘤本身产生的一种分子直接驱动的。

脂肪组织不只是缩小，而是发生了改变

恶病质中的脂肪减少并不只是脂肪细胞耗尽储存的脂肪，尽管这一过程确实会发生，其机制是称为脂解的加速过程，将储存的脂肪分解成身体可以燃烧供能的脂肪酸。在一些患者中，脂肪组织本身似乎也发生了性质上的变化。

白色脂肪通常只负责储存能量，但它可能获得产热“棕色”脂肪的特征，这一过程被研究人员称为棕色化。棕色化后的组织即使在静息状态下，也会比普通脂肪消耗更多能量，从而加重推动体重下降的整体能量缺口。加上增强的炎症反应，这些脂肪组织的变化意味着，恶病质会同时从多个方向耗竭身体的能量储备。

恶病质为何会改变治疗过程

恶病质并不只是伴随癌症出现的一种症状。临床证据表明，恶病质本身会独立影响患者对治疗的耐受程度、日常感受以及生存期，这些影响与肿瘤本身造成的影响是分开的。肌肉明显丢失的患者，往往只能耐受更低剂量的治疗，更容易出现并发症；与患有相似肿瘤但没有恶病质的患者相比，他们报告的生活质量也更低。

这也是临床医生越来越重视肌肉量的原因之一：肌肉量和肿瘤大小或分期一样，都是判断患者病情可能如何发展的重要指标。

直接治疗恶病质的尝试

如果食欲下降和肌肉分解都有明确的分子驱动因素，那么自然会有人思考：靶向这些因素的药物是否能够提供帮助？一种在临床试验中接受研究的方法，是使用 ghrelin 受体激动剂，即设计用于模拟促饥饿激素 ghrelin 的药物。一种名为 anamorelin 的药物，曾在两项针对肺癌恶病质患者的大型随机3期试验中接受研究。

与安慰剂相比，它能够增加食欲和体重，但并未可靠地改善肌肉力量或功能，对长期结局的影响也有限。这些试验体现了恶病质研究中的一个更广泛规律：无论针对的是食欲、炎症还是肌肉分解，仅处理其中一个环节的干预措施很少能够单独解决这一综合征，因为多条通路通常会同时处于活跃状态。

在科学继续发展的同时与恶病质共处

这并不意味着营养对癌症患者无关紧要。摄入足够的蛋白质和热量，对于舒适感、体力以及耐受治疗仍然很重要。但这里的证据表明，癌症患者出现无法解释的体重下降或肌肉消耗，并不是单靠食物就能解决的问题，也不应被视为饮食不当或意志力不足的结果。

这是一种具有自身驱动因素的生物学综合征，其中有些驱动机制直到过去二十年才被研究人员详细描绘出来。在癌症治疗期间，任何人如果发现自己出现无法解释的体重下降或虚弱，都应向肿瘤治疗团队提出，因为及早识别恶病质，可能比等到病情进展后再处理拥有更多选择。这里描述的机制——炎症信号、肌肉蛋白周转、抑制食欲的肿瘤信号以及脂肪组织的变化——目前已经得到了相当充分的描绘。如何将这幅机制图转化为能够可靠帮助患者的治疗方法，仍然是一个有待解决且正在积极研究的挑战。