结肠息肉揭示了结直肠癌如何发生

结肠息肉是生长在结肠或直肠内壁上的一小团多余组织。许多接受结肠镜检查的人，至少会发现一个息肉。发现息肉并不等于被告知患有癌症。绝大多数息肉终生都不会造成危害，而有些类型几乎从不变得危险。

不过，数十年的研究表明，大多数结直肠癌并不是凭空出现的。它们源自某些类型的息肉，通常历经多年，通过一系列可以识别的生物学变化逐渐生长而来。了解这一过程，有助于解释为什么医生会比其他息肉更重视某些息肉，也有助于理解为什么在结肠镜检查中切除息肉，可以在癌症发生之前预防癌症。

经典通路：从正常内壁到浸润性肿瘤

研究最充分的路径称为“腺瘤-癌序列”。它描述了正常结肠内壁细胞如何逐渐积累遗传损伤，先经历中间的腺瘤阶段，随后发展为浸润性癌。这一模型由 Eric Fearon 和 Bert Vogelstein 详细阐明，至今仍是科学家理解结直肠癌的基础。

这一序列通常始于一个名为 APC 的基因发生突变。APC 通常像刹车踏板一样发挥作用，抑制一种生长信号，告诉结肠细胞何时分裂。当 APC 受损时，这个“刹车”就会失效，细胞开始过度增殖，形成最早期的可见腺瘤。

随着腺瘤生长，它通常会进一步获得更多突变。名为 KRAS 的基因常常会随后发生突变，促使细胞在本不应生长时仍继续生长。之后，名为 TP53 的基因也常常失效。TP53 有时被称为“基因组守护者”，因为它通常会阻止受损细胞继续分裂。TP53 功能丧失与浸润性癌的最后一步有关：异常细胞获得突破组织边界的能力。在每个阶段，病理学家都可以在显微镜下看到逐渐加重的异型增生，也就是细胞生长模式异常。

这种逐步发展的图景已经得到充分确立，但它描述的是一种倾向，而不是必然结果。大多数腺瘤永远不会完成整个序列。只有少数会一路进展为癌症，而且即使发生进展，通常也会历经多年。

并非所有息肉都具有相同风险

息肉的结构和生物学特征并不相同，因此其癌变风险也各不相同。增生性息肉是结肠镜检查中最常见的类型，通常终生癌变的风险极低。腺瘤性息肉的风险明显更高，而且往往会随着息肉大小和生长模式而升高。一些锯齿状息肉在显微镜下呈锯齿状图案，也具有真实的恶性潜能，尽管它们过去曾被归入低风险的增生性息肉。

这一差异在临床实践中十分重要。这也是医生会仔细检查切除息肉的组织，而不是把所有息肉视为完全相同的原因之一。

第二条通路：锯齿状通路

并非所有结直肠癌都遵循经典的 APC-KRAS-TP53 序列。研究发现了另一条称为“锯齿状通路”的路径，它从不同的变化开始，并遵循自身的分子逻辑。

这条通路通常始于名为 BRAF 的基因发生突变，而不是 APC 突变。它还涉及 DNA 的广泛化学变化，称为 CpG 岛甲基化表型，即 CIMP。在这一过程中，许多基因是通过甲基化而不是突变被沉默的。其实际效果可能类似于失去一个抑癌基因，尽管 DNA 序列本身并没有改变。通过这种方式形成的癌症，其外观和行为往往与经典腺瘤驱动的肿瘤略有不同，这也是锯齿状息肉如今被视为独立类别的部分原因。

第三条通路：当 DNA 修复本身发生故障

结直肠癌的第三条路径并不是从某个特定的促生长突变开始。相反，它始于细胞失去纠正自身 DNA 日常复制错误的能力。健康细胞依靠一种内置的校对系统，称为错配修复，来纠正 DNA 每次复制时产生的小错误。当这一系统发生故障时，错误会迅速累积，尤其是在称为微卫星的短重复 DNA 序列中。这种被称为微卫星不稳定性的特征模式，标志着肿瘤通过一种与经典序列中的染色体不稳定性根本不同的机制形成。

这种修复失败可能是单个肿瘤内偶然发生的，但也可能是遗传而来。出生时就携带一个有缺陷的错配修复基因拷贝的人，会患有一种称为林奇综合征的疾病；Henry Lynch 对该疾病进行了详细描述。由于他们体内的每个细胞都已经携带一个受损的修复基因，林奇综合征患者的息肉只需再获得少数额外改变，就可能发生进展。这有助于解释为什么与典型的散发性病例相比，他们的癌症可能以异常快的速度发生，并且发病年龄更早。

为什么这些生物学机制支持筛查

这三条通路彼此不同，但具有一个共同特点：癌症并不是瞬间出现的。它会经历一些中间阶段，而这些阶段可能持续多年，之后才发生浸润。结肠镜检查正是为了利用这一时间窗口。

对患者进行数十年随访的大型研究发现，在结肠镜检查中切除腺瘤性息肉——这一过程称为息肉切除术——与日后结直肠癌发病率以及因该病死亡率的明显降低相关。这并不意味着结肠镜检查能够保证每个人都受到保护。它意味着，在人群层面，通过切除息肉来中断从息肉到癌症的过程确实有效。其逻辑很直接：如果一个细胞谱系需要在多年间经历多个连续变化才能癌变，那么在它仍处于早期、良性阶段时将其切除，就能阻止这一序列继续完成。

基因只是其中一部分

这三条通路——经典通路、锯齿状通路和错配修复驱动通路——都不是仅通过 DNA 序列变化发挥作用的。除了突变之外，结直肠肿瘤还会积累表观遗传改变，即在不改变底层遗传密码的情况下改变基因读取方式的化学修饰。这两类变化似乎会在整个过程中协同作用，而不是代表两种相互竞争的解释。

目前真正尚未解决的问题是：为什么某个特定个体的某个息肉会选择一条通路而不是另一条，以及为什么如此多的息肉似乎会无限期地停滞下来，始终无法完成整个序列。数十年的分子层面研究已经阐明了其中涉及的步骤。但是什么因素会促使某个腺瘤继续进展，或者保护它使其永不进展，目前仍未被完全理解。