现代科学如何诊断和治疗肺癌
从低剂量 CT 筛查到 EGFR、KRAS 和 PD-L1 检测，生物学特征如今如何指导每一项治疗决策
要点
- •肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一，吸烟仍是其最大的单一且证据最充分的风险因素。
- •肺癌分为两个在生物学上各不相同的群体：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），两者沿着不同的治疗路径进行处理。
- •低剂量 CT 筛查已被证明可以降低高风险当前吸烟者和既往吸烟者的肺癌死亡率，但并不适合所有人。
- •TNM 分期描述肿瘤大小、淋巴结受累情况和扩散范围，仍然是判断预后和选择治疗的核心依据。
- •部分 NSCLC 肿瘤携带 EGFR 突变，这些突变预示着肿瘤可能对靶向性酪氨酸激酶抑制剂产生较强反应，其中包括作为一线治疗使用的较新药物奥希替尼（osimertinib）。
- •KRAS G12C 突变曾被认为不可能通过药物进行靶向治疗，但如今在 NSCLC 中可以使用专门针对该突变设计的抑制剂进行治疗。
- •PD-L1 表达有助于识别哪些 NSCLC 肿瘤更可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益，但这绝不保证一定会产生反应。
- •在晚期非鳞状 NSCLC 和广泛期小细胞肺癌中，将免疫治疗加入化疗都改善了生存期。
肺癌仍是全球癌症死亡的主要原因之一，每年夺去的生命数超过大多数其他癌症。这一负担有着明确的历史原因。吸烟是最大的单一风险因素。70 多年前，Richard Doll 和 Austin Bradford Hill 通过严谨的流行病学研究首次确立了这种关联。他们的研究是最早证明一种常见个人习惯能够在统计学上与某种特定疾病相关的研究之一，也改变了研究人员对更广泛癌症风险的思考方式。
如今，吸烟仍是最主要、证据最充分的风险因素，因此预防和筛查项目仍然重点关注当前吸烟者和既往吸烟者。但肺癌并不是一种单一疾病。这个名称涵盖了几种在生物学上各不相同的癌症，它们的诊断、分期和治疗方式也不同。理解这些差异，是理解现代肺癌治疗的关键。
同一名称下的两种疾病
医生将肺癌分为两大类，它们的表现有很大不同。大约每 10 例肺癌中有 8 至 9 例属于非小细胞肺癌（NSCLC），这是一个包含多种亚型的疾病类别，通常以相对更缓慢的速度生长。其余病例属于小细胞肺癌（SCLC），这种癌症往往生长迅速并较早发生扩散，常常在人们注意到症状之前就已经扩散。
可以把它们比作两种不同的火灾。NSCLC 更像一场如果及早发现，有时仍能控制在一个房间内的火灾。SCLC 则更像一场当人们闻到烟味时，往往已经蔓延到整栋建筑的火灾。正是这种行为差异，使这两种癌症几乎完全沿着不同的治疗路径进行处理，本文稍后还会回到这一点。
发现并绘制疾病范围
由于早期肺癌通常不会引起症状，在疾病扩散前发现它至关重要。一项针对低剂量 CT 筛查的大型随机试验发现，与不进行筛查相比，使用低于标准 CT 扫描辐射剂量的低剂量 CT 对高风险当前吸烟者和既往吸烟者进行筛查，可以降低肺癌死亡率。这一发现并不意味着 CT 筛查适合所有人。它具体适用于根据年龄和吸烟史符合明确风险标准的人群；是否筛查应与临床医生共同决定，而不是自行进行。
发现肿瘤后，医生需要在选择治疗路径前了解癌症已经扩散到什么程度。这就是 TNM 分期的作用。TNM 分期描述肿瘤大小、附近淋巴结是否受累，以及癌症是否已经到达远处器官。经过验证的分期标准如今用于指导各种肺癌的预后判断和治疗选择。一个早期发现的局限性小肿瘤，可能与已经广泛扩散、因而需要全身治疗的肿瘤采用完全不同的处理方式。从这个意义上说，分期与其说是一种标签，不如说是一张指导后续一切工作的地图。
根据 NSCLC 的肿瘤生物学匹配治疗
对于 NSCLC，治疗越来越取决于肿瘤的分子特征，而不仅仅是肿瘤的大小和位置。相当一部分 NSCLC 肿瘤携带一种名为 EGFR 的基因突变。EGFR 通常帮助细胞接收有关何时生长的信号。突变后的 EGFR 会卡在“生长”状态。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物就是为了阻断这种持续存在的信号而设计的；携带这些特定突变的肿瘤，往往会以其他 NSCLC 肿瘤通常不会出现的方式对 TKI 产生反应。这种关联于 2004 年被发现，至今仍是肿瘤学中最清晰的例子之一，说明药物可以根据肿瘤的基础生物学特征进行匹配，而不是仅根据肿瘤所在部位进行选择。
在 EGFR 靶向药物中，一种较新的药物奥希替尼（osimertinib）作为初始治疗所取得的结果优于早期一代 EGFR 抑制剂；一项直接比较这两种治疗方法的随机试验证明了这一点。但这并不意味着每位 EGFR 突变患者都会接受完全相同的治疗；具体突变亚型、既往治疗以及其他临床因素都会影响治疗决策。
第二种基因 KRAS 在许多 NSCLC 肿瘤中发生改变，但几十年来，人们一直认为其突变蛋白表面过于平滑，没有任何药物能够牢牢结合。后来发现，这种突变的一种特定形式 KRAS G12C 存在一个小口袋，化学家最终可以加以利用。此后的临床试验显示，专门针对这种突变设计的药物能够使携带该突变的肿瘤缩小。从首次发现癌症中的 KRAS 突变，到最终研发出能够作用于它的药物，经历了数十年。这提醒我们，并非每项基因发现都能迅速转化为治疗方法。
调动免疫系统
并非所有 NSCLC 肿瘤都是由某一个异常生长基因决定的。许多肿瘤通过另一种方式逃避免疫系统：在表面呈现一种名为 PD-L1 的蛋白，向附近的免疫细胞发出停止攻击的信号。免疫检查点抑制剂就是为了阻断这一信号而设计的药物，使免疫细胞能够识别并攻击肿瘤。试验数据表明，PD-L1 水平较高的肿瘤往往比 PD-L1 水平较低或检测不到的肿瘤对这些药物反应更好。因此，PD-L1 检测已经成为制定晚期 NSCLC 治疗计划的常规步骤。检测结果较高会提高获益的可能性，但并不能保证一定有效；一些可检测 PD-L1 很少的肿瘤仍然会对免疫治疗产生反应，其原因尚未被完全理解。
对于许多晚期非鳞状 NSCLC 患者，如果其肿瘤没有可靶向突变，与单独接受化疗相比，在标准化疗基础上加入免疫治疗已被证明能够延长生存期。对于没有 EGFR 突变、KRAS G12C 突变或类似可靶向改变的肿瘤，这种联合方案已经成为常见的起始治疗方式。
小细胞肺癌：不同的策略
从历史上看，SCLC 比 NSCLC 更难治疗，主要是因为它生长和扩散非常迅速，发现时往往已经处于晚期。多年来，对于广泛期疾病，单纯化疗一直是标准治疗，但长期改善有限。近来，研究显示，在化疗基础上加入免疫治疗，与单独化疗相比可以延长广泛期 SCLC 患者的生存期，这成为多年来该癌症类型取得的首批有意义的治疗进展之一。它并没有缩小与 NSCLC 治疗结果之间的差距，但改变了人们对该疾病标准一线治疗的认识。
证据已经明确和仍未解决的问题
综合来看，过去 20 年已经将肺癌从一种采用单一治疗方式的疾病，转变为一组按生物学特征定义的癌症；在可能的情况下，每种癌症都会匹配针对其特定驱动因素设计的治疗。分期仍然是每项治疗决策的基础，筛查仍然只对接受过研究的特定人群有帮助，而 EGFR、KRAS G12C 和 PD-L1 等生物标志物描述的仍然是获益概率，而不是确定结果。
许多 NSCLC 肿瘤不携带目前可以靶向的这些改变中的任何一种，而 SCLC 仍然缺乏如今 NSCLC 已经具备的这类由生物标志物驱动的精准治疗。哪些患者会对某种靶向药物或免疫治疗产生反应，以及反应能够持续多久，仍然是正在研究的领域，而不是已经解决的问题。对于任何一位被诊断为肺癌的患者，这些发现描述的是人群层面的证据；如何将其转化为具体治疗计划，则取决于肿瘤学团队的全面评估。
常见问题
参考文献
- Hyuna Sung, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, Mathieu Laversanne, Isabelle Soerjomataram, Ahmedin Jemal, Freddie Bray (2021). Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries
- Richard Doll, A. Bradford Hill (1950). Smoking and Carcinoma of the Lung
- Harry J. de Koning, Carlijn M. van der Aalst, Pim A. de Jong, Ernst T. Scholten, Kristiaan Nackaerts, Marjolein A. Heuvelmans, Jan-Willem J. Lammers, Carla Weenink, Uraujh Yousaf-Khan, Nanda Horeweg, Susan van ’t Westeinde, Mathias Prokop, Willem P. Mali, Firdaus A.A. Mohamed Hoesein, Peter M.A. van Ooijen, Joachim G.J.V. Aerts, Michael A. den Bakker, Erik Thunnissen, Johny Verschakelen, Rozemarijn Vliegenthart, Joan E. Walter, Kevin ten Haaf, Harry J.M. Groen, Matthijs Oudkerk (2020). Reduced Lung-Cancer Mortality with Volume CT Screening in a Randomized Trial
- J. Guillermo Paez, Pasi A. Jänne, Jeffrey C. Lee, Sean Tracy, Heidi Greulich, Stacey Gabriel, Paula Herman, Frederic J. Kaye, Neal Lindeman, Titus J. Boggon, Katsuhiko Naoki, Hidefumi Sasaki, Yoshitaka Fujii, Michael J. Eck, William R. Sellers, Bruce E. Johnson, Matthew Meyerson (2004). EGFR Mutations in Lung Cancer: Correlation with Clinical Response to Gefitinib Therapy
- Pasi A. Jänne, Gregory J. Riely, Shirish M. Gadgeel, Rebecca S. Heist, Sai-Hong I. Ou, Jose M. Pacheco, Melissa L. Johnson, Joshua K. Sabari, Konstantinos Leventakos, Edwin Yau, Lyudmila Bazhenova, Marcelo V. Negrao, Nathan A. Pennell, Jun Zhang, Kenna Anderes, Hirak Der-Torossian, Thian Kheoh, Karen Velastegui, Xiaohong Yan, James G. Christensen, Richard C. Chao, Alexander I. Spira (2022). Adagrasib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRAS G12C Mutation
- Martin Reck, Delvys Rodríguez-Abreu, Andrew G. Robinson, Rina Hui, Tibor Csőszi, Andrea Fülöp, Maya Gottfried, Nir Peled, Ali Tafreshi, Sinead Cuffe, Mary O’Brien, Suman Rao, Katsuyuki Hotta, Melanie A. Leiby, Gregory M. Lubiniecki, Yue Shentu, Reshma Rangwala, Julie R. Brahmer (2016). Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer
- Hossein Borghaei, Luis Paz-Ares, Leora Horn, David R. Spigel, Martin Steins, Neal E. Ready, Laura Q. Chow, Everett E. Vokes, Enriqueta Felip, Esther Holgado, Fabrice Barlesi, Martin Kohlhäufl, Oscar Arrieta, Marco Angelo Burgio, Jérôme Fayette, Hervé Lena, Elena Poddubskaya, David E. Gerber, Scott N. Gettinger, Charles M. Rudin, Naiyer Rizvi, Lucio Crinò, George R. Blumenschein, Scott J. Antonia, Cécile Dorange, Christopher T. Harbison, Friedrich Graf Finckenstein, Julie R. Brahmer (2015). Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer
- Jean-Charles Soria, Yuichiro Ohe, Johan Vansteenkiste, Thanyanan Reungwetwattana, Busyamas Chewaskulyong, Ki Hyeong Lee, Arunee Dechaphunkul, Fumio Imamura, Naoyuki Nogami, Takayasu Kurata, Isamu Okamoto, Caicun Zhou, Byoung Chul Cho, Ying Cheng, Eun Kyung Cho, Pei Jye Voon, David Planchard, Wu-Chou Su, Jhanelle E. Gray, Siow-Ming Lee, Rachel Hodge, Marcelo Marotti, Yuri Rukazenkov, Suresh S. Ramalingam (2018). Osimertinib in Untreated EGFR -Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer
- Leora Horn, Aaron S. Mansfield, Aleksandra Szczęsna, Libor Havel, Maciej Krzakowski, Maximilian J. Hochmair, Florian Huemer, György Losonczy, Melissa L. Johnson, Makoto Nishio, Martin Reck, Tony Mok, Sivuonthanh Lam, David S. Shames, Juan Liu, Beiying Ding, Ariel Lopez-Chavez, Fairooz Kabbinavar, Wei Lin, Alan Sandler, Stephen V. Liu (2018). First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer
- Peter Goldstraw, Kari Chansky, John Crowley, Ramon Rami-Porta, Hisao Asamura, Wilfried E.E. Eberhardt, Andrew G. Nicholson, Patti Groome, Alan Mitchell, Vanessa Bolejack, Peter Goldstraw, Ramón Rami-Porta, Hisao Asamura, David Ball, David G. Beer, Ricardo Beyruti, Vanessa Bolejack, Kari Chansky, John Crowley, Frank Detterbeck, Wilfried Ernst Erich Eberhardt, John Edwards, Françoise Galateau-Sallé, Dorothy Giroux, Fergus Gleeson, Patti Groome, James Huang, Catherine Kennedy, Jhingook Kim, Young Tae Kim, Laura Kingsbury, Haruhiko Kondo, Mark Krasnik, Kaoru Kubota, Antoon Lerut, Gustavo Lyons, Mirella Marino, Edith M. Marom, Jan van Meerbeeck, Alan Mitchell, Takashi Nakano, Andrew G. Nicholson, Anna Nowak, Michael Peake, Thomas Rice, Kenneth Rosenzweig, Enrico Ruffini, Valerie Rusch, Nagahiro Saijo, Paul Van Schil, Jean-Paul Sculier, Lynn Shemanski, Kelly Stratton, Kenji Suzuki, Yuji Tachimori, Charles F. Thomas, William Travis, Ming S. Tsao, Andrew Turrisi, Johan Vansteenkiste, Hirokazu Watanabe, Yi-Long Wu, Paul Baas, Jeremy Erasmus, Seiki Hasegawa, Kouki Inai, Kemp Kernstine, Hedy Kindler, Lee Krug, Kristiaan Nackaerts, Harvey Pass, David Rice, Conrad Falkson, Pier Luigi Filosso, Giuseppe Giaccone, Kazuya Kondo, Marco Lucchi, Meinoshin Okumura, Eugene Blackstone, F. Abad Cavaco, E. Ansótegui Barrera, J. Abal Arca, I. Parente Lamelas, A. Arnau Obrer, R. Guijarro Jorge, D. Ball, G.K. Bascom, A.I. Blanco Orozco, M.A. González Castro, M.G. Blum, D. Chimondeguy, V. Cvijanovic, S. Defranchi, B. de Olaiz Navarro, I. Escobar Campuzano, I. Macía Vidueira, E. Fernández Araujo, F. Andreo García, K.M. Fong, G. Francisco Corral, S. Cerezo González, J. Freixinet Gilart, L. García Arangüena, S. García Barajas, P. Girard, T. Goksel, M.T. González Budiño, G. González Casaurrán, J.A. Gullón Blanco, J. Hernández Hernández, H. Hernández Rodríguez, J. Herrero Collantes, M. Iglesias Heras, J.M. Izquierdo Elena, E. Jakobsen, S. Kostas, P. León Atance, A. Núñez Ares, M. Liao, M. Losanovscky, G. Lyons, R. Magaroles, L. De Esteban Júlvez, M. Mariñán Gorospe, B. McCaughan, C. Kennedy, R. Melchor Íñiguez, L. Miravet Sorribes, S. Naranjo Gozalo, C. Álvarez de Arriba, M. Núñez Delgado, J. Padilla Alarcón, J.C. Peñalver Cuesta, J.S. Park, H. Pass, M.J. Pavón Fernández, M. Rosenberg, E. Ruffini, V. Rusch, J. Sánchez de Cos Escuín, A. Saura Vinuesa, M. Serra Mitjans, T.E. Strand, D. Subotic, S. Swisher, R. Terra, C. Thomas, K. Tournoy, P. Van Schil, M. Velasquez, Y.L. Wu, K. Yokoi (2016). The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer
团队审阅: 本文由以下人员审阅 Canceria Research Team
