肿瘤如何建立自己的血液供应以维持生长

仅由几千个细胞组成的实体瘤也可以独立存活，并且状态相当不错。但当它的直径生长到几毫米以上时，情况就会发生变化。深埋在内部的细胞不再能获得足够的氧气或营养物质，也无法清除自身产生的废物。没有新鲜的血液供应，肿瘤生长就会停滞在这一阶段。这一界限最早由外科医生兼研究者Judah Folkman描述；他认为，如果肿瘤不能招募属于自己的血管，就无法进一步扩张。

这一早期观察成为癌症生物学中一个影响深远的观点的基础：肿瘤不仅会生长，还会主动建立让自己持续生长所需的基础设施。这一过程称为血管生成，即从已有血管形成新血管。对肿瘤而言，这并不是生长的副作用，而更接近一种必需条件。

将休眠肿瘤转变为活跃肿瘤的开关

许多早期肿瘤会在一段时间内保持安静，处于研究人员所说的休眠、血管化不良状态。细胞仍在分裂，但由于氧气过少带来的压力，部分细胞不断死亡，因此肿瘤生长缓慢且受到自我限制。在某个时间点，许多肿瘤会完全转入另一种模式：新生血管大量涌入，生长速度显著加快。

这一转变被称为“血管生成开关”。它标志着肿瘤不再受自身血液供应的限制，而是开始主动建立更多血液供应。这一开关并不会按照固定时间表启动，而取决于促进血管生长的信号与抑制血管生长的信号之间不断变化的平衡；在不同肿瘤中，这种平衡可能在不同阶段发生倾斜。

缺血的肿瘤如何召唤新生血管

导致这种平衡倾斜的触发因素通常很简单：缺氧。随着肿瘤生长超过现有的血液供应，其核心组织会变得缺氧，也就是氧气供应不足。细胞能够感知到这一点，并通过启动一种名为HIF-1α的蛋白质作出反应。HIF-1α就像低氧状态下的报警系统。激活后，HIF-1α会启动一组帮助肿瘤应对缺氧的基因，其中包括一种名为VEGF的信号蛋白的基因；VEGF是血管内皮生长因子的简称。

VEGF会作用于内皮细胞——这种薄层细胞排列在每条血管的内壁——指示它们分裂、迁移并组装成新的血管分支。可以把它想象成一个不断扩张的社区：当原有道路网络无法满足需求时，VEGF本质上就是肿瘤发出的“修建更多道路”的请求。这条“缺氧—HIF-1α—VEGF”通路是目前认识最充分的肿瘤血管生成驱动因素之一，不过它还会与其他同样能够推动这一开关的信号共同发挥作用。

为什么血管生成被视为癌症的标志性特征

由于几乎所有实体瘤最终都需要这种能力，血管生成被认为是癌症的关键使能特征之一，与不受控制的细胞分裂、侵入邻近组织的能力等特征并列。这一认识很重要，因为它改变了人们对这一过程的理解。血管生成并不是少数侵袭性癌症才有的特点，而是大多数实体瘤在想要生长到非常有限的大小以上时，最终必须获得的一种能力。因此，血管生成被视为治疗靶点，而不仅仅是一种生物学现象。

匆忙建立的血管

肿瘤以这种方式建立的血管，其外观和行为都不像正常血管。正常血管系统结构有序，大小血管层级分明，血管壁紧密且均匀。相比之下，肿瘤血管往往渗漏、扭曲且组织混乱，分支不规则，并且经常以盲端结束。相关研究部分与Rakesh Jain的工作有关，这些研究绘制出了这一过程的具体特征，并表明这种混乱并非无关紧要的细节。这意味着血液在肿瘤内的流动并不均匀；即使新血管形成，氧气输送仍然分布不均，而由血液携带的药物也可能难以均匀到达肿瘤的所有部位。

由此产生了“血管正常化”这一理念：在某些情况下，某些治疗可以在有限的时间窗口内，促使肿瘤血管趋向更正常的结构，而不是简单地将其破坏。这一理念的实际意义仍在研究之中，但它重新界定了异常血流：异常血流或许可以被纠正，而不只是被阻断。

将生物学认识转化为治疗方法

研究发现VEGF能够驱动肿瘤血管生长后，直接促成了阻断VEGF的药物研发。Bevacizumab是一种抗体，能够在VEGF接触内皮细胞之前将其中和。该药曾在一项针对转移性结直肠癌的里程碑式试验中接受研究；与单独接受化疗相比，在标准化疗中加入Bevacizumab改善了患者结局。这一结果帮助确立了抗血管生成治疗作为一种真正的治疗策略，而不仅是实验室概念；如今，阻断VEGF的药物已用于多种癌症。

需要准确理解这意味着什么。这些药物通过切断肿瘤所需的新生血管供应来发挥作用，而不是直接攻击癌细胞。它们并非对所有癌症都有效，通常也会与其他治疗联合使用，而不是取代其他治疗。

为什么疗效常常会减弱

抗血管生成药物并不总能无限期地持续发挥作用。肿瘤可以通过几种不同的途径产生耐药性：有些肿瘤会转而产生不依赖VEGF的其他促血管生成信号；有些肿瘤会变得更善于利用现有的氧气存活；还有一些肿瘤则会完全通过其他机制招募血管。由于产生耐药性存在多条路径，阻断一种信号很少能够永久关闭这一过程。

这也是抗血管生成治疗尽管理念优雅，却尚未凭一己之力成为治愈方法的部分原因。它仍然是多种治疗手段中的一种；与其过度夸大其作用，不如充分理解它的局限性。在未来，能否同时切断足够多的逃逸路径，使疗效更加持久，仍是这一领域尚未解决的问题。