BRCA突变究竟意味着什么：对癌症风险的影响
除了乳腺癌和卵巢癌，科学究竟如何解释这些DNA修复基因，以及它们相关的癌症
要点
- •BRCA1和BRCA2通常通过一种称为同源重组的精确过程帮助修复严重的DNA断裂；发生突变会损害这种修复能力。
- •根据大型汇总队列研究，与普通人群相比，突变携带者的乳腺癌和卵巢癌终生风险显著升高。
- •BRCA2突变以及程度较低的BRCA1突变与胰腺癌发生率增加有关，但其绝对风险仍低于乳腺癌或卵巢癌。
- •证据还表明，BRCA携带者罹患其他几种癌症的风险也可能升高，但证据强度和风险增加幅度会因癌症类型而异，且不如乳腺癌和卵巢癌风险明确。
- •外显率，即实际发生癌症的可能性，在不同个体、家族和人群之间差异很大，因此平均风险数字无法预测某一个人的结局。
- •某些特定的创始人突变在特定人群中更常见，例如德系犹太人群体；这源于共同祖源，而不是底层生物学机制不同。
- •缺乏功能性BRCA1或BRCA2修复能力的细胞，会通过称为合成致死的机制选择性地易受PARP抑制剂影响；这一机制已经影响了部分治疗策略。
- •胚系（遗传性）和体细胞（仅存在于肿瘤中的）BRCA突变都会破坏修复功能，但只有胚系突变会影响家庭成员以及未来的癌症风险。
BRCA1和BRCA2可能是全球最广为人知的两种癌症基因，这几乎完全是因为它们与乳腺癌的关系。但这种声誉低估了这些基因实际发挥的作用，也过度简化了其中一种基因发生突变对一个人健康究竟意味着什么。遗传到一个有缺陷的基因拷贝，会改变人体每个细胞内的一套基本修复系统，而这一变化会进一步影响多种不同癌症，而不只是某一种癌症。了解BRCA突变真正会改变什么、又不能保证什么，有助于解释为什么携带相同突变的两个人可能面临非常不同的结果。
BRCA1和BRCA2在健康细胞内究竟做什么
BRCA1和BRCA2是抑癌基因，也就是说，它们的正常作用是限制细胞的生长和分裂。具体而言，它们帮助修复细胞可能遭遇的最危险的DNA损伤之一：DNA双螺旋的两条链同时发生断裂。细胞通过一种称为同源重组的过程修复这类断裂：从匹配染色体上复制受损片段的完整版本，并将其作为模板，准确重建断裂的那一条DNA链。
可以把这个过程想象成修补一本被撕破的书：从另一份副本中复制缺失的页面，而不是简单地把撕裂的边缘粘在一起，然后希望句子的意思仍然正确。BRCA1和BRCA2蛋白是这一精确复制过程中的关键帮手。当其中一个基因发生突变时，细胞仍有其他较为粗糙的方式来修补断裂的DNA，但这些备用方法更容易出错。随着时间推移，这种不够准确的修复会让受损、发生突变的细胞存活下来，并积累更多变化，最终可能转变为癌细胞。这两个基因是在20世纪90年代初被发现的，先是BRCA1，随后是BRCA2。这项工作从分子层面解释了为什么某些家族中长期观察到乳腺癌和卵巢癌病例高度聚集。
我们实际讨论的是多大程度的额外风险
对于乳腺癌和卵巢癌而言，BRCA1或BRCA2突变带来的风险增加幅度很大，而且已有充分证据支持。对数千名突变携带者进行长期随访的大型汇总研究发现，他们的终生乳腺癌风险远高于普通人群约12%的终生风险，卵巢癌风险也会升高，尤其是BRCA1携带者。这些数字是从大型队列中得出的平均值，并不是对个人的预测。某位女性的实际风险可能明显高于或低于这些平均值，具体取决于她所携带的确切突变、家族癌症史，以及研究人员仍在努力确定的其他因素。
还需要注意的是，尽管BRCA1和BRCA2经常被同时提及，但它们是两个不同的基因，风险特征也存在一定差异。两者都会增加乳腺癌和卵巢癌风险，但这两种癌症之间的风险平衡，以及通常的发病年龄，在两个基因之间并不相同。这也是遗传咨询师会将BRCA1结果和BRCA2结果视为相关但不同的信息，而不是可以互换的标签的原因之一。
除了乳腺癌和卵巢癌：胰腺及其他部位
BRCA突变带来的癌症风险并不止于生殖器官。对突变携带者进行随访的队列数据发现，胰腺癌发生率有所增加，而且这种关联对BRCA2似乎比对BRCA1更强。总体而言，胰腺癌远不如乳腺癌常见，因此即使相对风险升高，换算成绝对病例数后仍然较少；但这种关联确实存在，并且已经影响了部分高风险家族的监测方式。
对BRCA2携带者癌症风险进行的更广泛调查还发现，除乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌之外，其他几种癌症的发生率也有所增加。不过，对于任何一种具体的额外癌症，其证据通常都不如乳腺癌和卵巢癌方面的证据充分，而且新增风险的大小会因癌症类型而明显不同。这一领域的科学研究仍在逐步补充细节，而不是已经给出确定的数字；这也提醒我们，应将BRCA突变理解为对癌症易感性的总体改变，而不是某一种单独疾病的风险因素。
为什么相同的突变并不意味着每个人都有相同的风险
这一领域较为显著的发现之一，是外显率——也就是携带者最终发生癌症的实际概率——在不同个体之间以及不同研究之间存在很大差异。基于不同队列、采用不同招募方式得出的估计，对于名义上相同类型的突变，也会产生明显不同的风险数字。其中一部分差异反映了家族和人群之间真实存在的生物学差异；另一部分则与各项研究如何选择参与者有关，因为癌症家族史异常沉重的家庭，本来就更可能主动寻求基因检测。
人群历史又增加了一个层面。某些特定的BRCA1和BRCA2突变在特定社区中出现得更加频繁，最明显的是德系犹太人群体。这是因为少数祖先在几代人以前携带了这些突变，并将其传给了许多后代。这种情况称为创始人突变，意味着基因检测策略和风险咨询可以根据祖源合理地有所不同，尽管这种突变本身的基本生物学机制在不同人群中是相同的。
胚系突变与体细胞突变：同一基因缺陷的两种不同来源
BRCA突变来自哪里也很重要。胚系突变从出生起就存在于人体几乎每个细胞中，通常由父母遗传而来，也可以传给子女。相比之下，体细胞突变只出现在某些细胞中，通常是在一个人的一生中某个时间于肿瘤内部出现，并不会遗传，也不会传给下一代。这两类突变都可能使癌细胞内的同一修复功能失效，但只有胚系突变会对一个人的家庭成员以及其本人日后发生第二种无关癌症的风险产生影响。这一区分也是为什么通常需要遗传咨询，而不能仅凭肿瘤检测来解读BRCA结果对某位患者究竟意味着什么。
BRCA状态何时影响治疗：PARP抑制剂背后的原理
同一种会增加癌症风险的修复缺陷，也为癌症治疗创造了机会。包括Alan Ashworth带领的研究团队开展的一项里程碑式研究在内的实验室研究表明，缺乏功能性BRCA1或BRCA2的细胞，会选择性地容易受到称为PARP抑制剂的药物影响。这类药物会阻断另一条备用的DNA修复通路。健康细胞通常能够耐受这条备用通路的缺失，因为它们的同源重组系统仍然正常工作。但已经失去BRCA相关修复能力的细胞——许多BRCA突变癌细胞正是如此——无法进行补偿；这种双重打击会导致细胞死亡。
这种关系被称为合成致死，即两个单独存在时尚可存活的缺陷组合起来却会致死。这正是BRCA突变状态已经成为部分治疗决策中一个重要因素的原理。需要明确的是，这并不意味着PARP抑制剂可以治愈癌症；PARP抑制剂是针对存在BRCA相关修复缺陷的癌症进行研究的一种治疗方法，其使用方式和治疗结果会因癌症类型、既往治疗和个体生物学特征而异。
BRCA检测结果究竟告诉一个人什么
综合来看，科学研究显示，BRCA1和BRCA2会改变一个人罹患多种癌症的可能性，有时幅度相当大，但并不会直接决定任何人的命运。乳腺癌和卵巢癌风险的量化最为充分；胰腺癌及其他癌症风险确实存在，但测量得不那么精确；而且不同家族之间的外显率差异足够大，因此平均值对任何一个人的适用范围都有限。是否进行检测、监测，或考虑降低风险的手术等选择，都高度依赖个人情况。最好与遗传咨询师或临床医生共同讨论，由他们综合评估个人的具体突变、家族史和祖源，而不是只依据一个适用于整个人群的统计数字。
常见问题
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团队审阅: 本文由以下人员审阅 Canceria Research Team
