CAR T细胞疗法如何将患者自身的免疫细胞变成抗癌战士
深入了解CAR T细胞背后的工程技术、它们能够使哪些血液癌症进入缓解期，以及这项疗法仍面临的严重风险和明确局限
要点
- •CAR T细胞疗法对患者自身的T细胞进行工程改造，使其携带能够直接识别癌症标志物的合成受体，从而绕过正常的抗原呈递通路。
- •针对CD19的CAR T细胞可使相当一部分复发性B细胞白血病和淋巴瘤患者获得持久缓解，这支持了相关疗法获得监管批准。
- •一种针对BCMA构建的新型CAR已在复发或难治性多发性骨髓瘤中显示出临床获益，使这一方法扩展到了CD19阳性血液癌症之外。
- •细胞因子释放综合征是CAR T细胞激活引发的炎症信号骤增，属于常见且可能严重的副作用，需要标准化分级和及时处理。
- •神经毒性正式称为ICANS，是CAR T细胞疗法的另一项严重风险，可能导致意识混乱或更严重的神经系统症状。
- •CAR T细胞疗法后癌症可能复发，原因可能是癌细胞丢失目标标志物（这一过程称为抗原逃逸），也可能是CAR T细胞自身发生耗竭并停止持续存在。
- •由于T细胞浸润不足、肿瘤抑制性环境以及目标标志物表达不一致，CAR T细胞疗法对实体瘤的疗效仍远低于对血液癌症的疗效。
- •针对CD19的CAR T细胞能够诱导缓解的首个临床人体证据，来自慢性淋巴细胞白血病的一组早期病例，这为之后获批的疗法铺平了道路。
T细胞是免疫系统的主要攻击细胞之一，其作用机制是识别并杀死受感染或异常的细胞。癌细胞往往非常善于躲避它们。CAR T细胞疗法通过重建患者自身的T细胞，使这种躲藏至少对某些癌症不再有效。具体来说，医生会从患者血液中提取T细胞，在实验室中对其进行基因工程改造，然后再将它们输回同一名患者体内。这一过程称为自体细胞疗法，因为这些细胞最终会回到它们原本所属的人体内。在一些患者中，即使其他治疗已经失败，这种疗法仍然带来了缓解。
重建T细胞的靶向系统
通常，T细胞通过自身的受体识别异常。只有当另一个细胞通过细胞表面特定的呈递系统，将微小的蛋白质片段展示出来时，T细胞受体才能读取这些信息。癌细胞可以通过改变这种呈递方式来躲避攻击，使T细胞根本看不到任何需要作出反应的目标。工程师通过将T细胞的受体替换为更直接的结构，绕过了这一问题：嵌合抗原受体（CAR）。CAR的工作方式不像一把必须通过特定门才能获得钥匙的锁，而更像一只抓钩。它可以直接钩住癌细胞表面的标志物，无需其他细胞进行转交或呈递。
从结构上看，CAR由多个拼接在一起的部分组成：外部是一段借自抗体、用于识别目标标志物的区域；中间是穿过细胞膜的锚定部分；内部则是一段尾部结构，当外部区域抓住目标后，它会发出“攻击”信号。20世纪90年代初，Zelig Eshhar带领的研究团队首次提出了这一设计。他们证明，将抗体的靶向部分与T细胞内部的信号传导机制融合，可以让T细胞依靠直接识别，而不是通常的受体通路，重新获得杀伤目标的能力。这个想法在实验室中沉寂了近二十年，之后才真正成为患者可以接受的治疗。
从一名患者的缓解到获批治疗
这一想法首次显示出可以在活体患者中发挥作用，是在2011年。当时，包括Carl June在内的研究团队报告称，针对CD19这一标志物改造的T细胞，使一名慢性淋巴细胞白血病患者获得了显著缓解。CD19位于大多数B细胞表面，而B细胞会发展成为多种白血病和淋巴瘤，因此它是一个合理的首个靶点：广泛杀伤B细胞是可以耐受的，而杀伤重要器官中的细胞则可能无法耐受。
这一早期病例为更大规模的临床试验打开了大门。在复发或对标准治疗失去反应的B细胞急性淋巴细胞白血病中，针对CD19的CAR T细胞在支持其获批的关键试验中，使相当一部分儿童和年轻成人获得了持久缓解。另一种针对CD19的疗法在难治性大B细胞淋巴瘤成人患者中取得了有意义的缓解率；在标准化疗失败后，这类癌症过去往往几乎没有其他治疗选择。近年来，另一种针对BCMA构建的CAR也在多发性骨髓瘤中显示出临床获益。BCMA是抗体产生细胞——浆细胞——上的一种标志物，这使该疗法进一步扩展到了完全不同的血液癌症。
启动强大免疫反应的代价
CAR T细胞一旦找到目标，就会在体内迅速增殖。这种扩增是疗法强大之处的一部分，也正是其具有风险的原因之一。当大量CAR T细胞同时被激活时，它们会向血液中释放大量炎症信号分子。这种反应称为细胞因子释放综合征，严重程度可以从轻度发热到危及生命的血压骤降和器官负荷增加不等。临床团队目前使用标准化分级系统，以决定需要多积极地进行干预。
另一种不同的风险会影响神经系统，而不是身体的其他部分。一些患者会出现意识混乱、找词困难，严重时还可能发生癫痫发作或脑肿胀。这种综合征如今被正式命名为免疫效应细胞相关神经毒性综合征，即ICANS。它不一定会与细胞因子释放综合征同时出现，需要单独进行监测并采取独立的治疗方案。这也是专科中心在输注后严格执行观察流程的原因之一。
为什么缓解并不总能持久
即使CAR T细胞疗法有效，也不一定能够永久发挥作用。两个彼此独立的问题可能让癌症复发。第一个问题是，癌细胞会悄悄丢失或隐藏CAR所针对的那个特定标志物，这一过程称为抗原逃逸。如果没有这个标志物可供CAR T细胞抓住，它们就失去了攻击目标。
第二个问题是CAR T细胞自身会逐渐耗竭。反复激活可能会使它们进入一种功能衰退状态，称为T细胞耗竭。在这种状态下，T细胞虽然仍然存在，却失去了大部分杀伤能力。许多患者体内的CAR T细胞会随着时间推移而停止持续存在，即使最初反应很强，也会因此限制保护作用能够维持的时间。
为什么实体瘤是更难解决的问题
上述成功案例涉及的都是存在于血液或骨髓中的癌症，在这些部位，CAR T细胞可以在体内循环并容易地遇到目标。肺癌、胰腺癌或乳腺癌等实体瘤则处于更难应对的环境中；到目前为止，CAR T细胞疗法对实体瘤的疗效远远有限于其在血液癌症中的表现。
这里有多重障碍相互叠加。T细胞往往难以以足够数量真正进入实体瘤致密的组织中。肿瘤周围的局部环境通常会抑制免疫攻击，而不是允许免疫系统发起攻击。此外，同一实体瘤内的不同细胞可能携带数量不同的目标标志物，甚至完全不携带。因此，即使成功攻击了肿瘤的一部分，也可能留下其余未被触及的部分。实体瘤CAR T细胞疗法仍是一个活跃的研究领域，而不是已经确立的治疗方法；目前的结果也远未达到其在血液癌症中取得的水平。
十年临床试验带来的认识
综合观察血液癌症领域的临床试验，而不是只看其中任何一项，可以看到一些关于疗效持久性、毒性和患者选择的一致性经验。治疗反应率会因疾病类型以及患者既往接受治疗的程度而异。如果能够及早发现，毒性通常可以得到控制，这也是分级系统和密切监测如今成为标准实践的原因。与此同时，选择癌症仍然表达目标标志物、并且能够耐受急性炎症风险的患者，与细胞本身的工程设计同样重要。
CAR T细胞疗法并不是普遍适用的治愈方法，也并非适合所有癌症或所有患者。对于一组明确的血液癌症，它已经成为一种接近真正意义上的后线治疗选择：在过去没有类似选择的情况下，将患者自身未经改造的一部分身体转变为一种工具，使其能够寻找并杀死其他治疗无法触及的癌细胞。
常见问题
参考文献
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团队审阅: 本文由以下人员审阅 Canceria Research Team
