免疫系统如何识别癌细胞，以及它为何有时会漏过它们

早在肿瘤大到足以在扫描中显示出来之前，它往往已经接受过免疫系统的一轮审查。人体会持续进行某种类似检查的过程，旨在细胞扩散之前发现那些看起来异常的细胞。了解这一过程如何运作，以及肿瘤在哪些环节能够占据上风，有助于解释为什么某些癌症仍会出现，也有助于理解为什么一些现代治疗能够让免疫系统发起反击。

免疫细胞如何读取细胞表面信息

人体内的每个细胞都会不断地将其内部蛋白质的小片段展示在外表面，就像举起内部一切活动的样本。这些片段称为抗原，附着在称为 MHC I 类分子的“停靠”分子上。被称为 T 细胞的特殊白细胞会在全身巡逻，检查这些展示出来的片段。当一个细胞携带来自突变蛋白或其他异常蛋白的片段时，T 细胞就可能将其识别为外来物并将其杀死。

细胞分裂时会不断积累突变，其中许多突变会产生免疫系统从未见过的蛋白质，这也是这套系统能够发挥作用的部分原因。然而，一些癌细胞会找到应对方法：它们干脆停止将这些展示分子放到细胞表面。没有了这种展示，T 细胞就没有可以检查的东西，于是会继续寻找其他目标。

这时，第二类免疫细胞便会发挥作用。自然杀伤细胞（natural killer cells，简称 NK 细胞）不需要先识别某一种特定抗原。相反，它们经过调节，能够注意到一个细胞的表面展示信息是否完全消失，这种策略称为“缺失自我”识别。即使没有某个特定的警示信号，一个细胞如果表面几乎没有或完全没有 MHC，在 NK 细胞看来也很可疑。实际上，这两套系统可以相互弥补对方的盲点：T 细胞需要看到异常的东西，而 NK 细胞则会在什么都看不到时作出反应。

一个数十年前的理念，分阶段得到证实

免疫细胞会持续监视恶性细胞这一理念并不新。1970 年，免疫学家 Frank Macfarlane Burnet 提出，免疫系统会持续监视新出现的癌细胞，在它们形成可察觉的肿瘤之前清除其中大多数。当时这主要还是一种理论，缺乏充分的直接证据支持。

数十年后，由 Robert Schreiber 领导的研究团队在这一理念基础上建立了更为详细的框架，如今通常称为癌症免疫编辑。该框架描述了肿瘤与免疫系统之间逐步展开的关系，包含三个相互重叠的阶段。在清除阶段，免疫系统会识别并摧毁新出现的异常细胞，这与 Burnet 最初提出的观点大致相同。不过，一些异常细胞能够度过这一阶段，进入平衡阶段。在这一阶段，免疫系统会将它们控制住，但并不会将其彻底清除，这种状态有时可持续多年。随着时间推移，反复的免疫压力可能促使存活下来的细胞获得能够完全躲避免疫检测的变化。这就是逃逸阶段，此时肿瘤获得了明确生长的能力。这个框架为组织一个高度动态的过程提供了有用方式，但这些阶段在人类患者体内以何种确切速度推进，仍有待进一步研究。

肿瘤学会利用的“关闭开关”

T 细胞的作用很强大，因此人体设置了多重安全机制，以防止它们错误地攻击正常组织。这些安全机制称为免疫检查点：它们是分子层面的“刹车”，当 T 细胞完成任务后，会降低其活性。如果没有这类检查点，免疫反应可能失控，转而损伤人体自身细胞。

癌细胞可以利用这些相同的“刹车”。一些肿瘤会展示能够直接接合 T 细胞表面某个检查点的蛋白质，实际上会诱骗正在接近的 T 细胞在发动攻击前自行关闭。另一些肿瘤则会利用一种相关的检查点，在免疫反应更早期就削弱 T 细胞的活性，甚至早于这些细胞到达肿瘤。无论是哪种方式，结果都相似：一个已经正确识别出肿瘤异常的 T 细胞，被“劝阻”而不再发起攻击。

肿瘤周围的“邻域”

肿瘤从来不只是一团癌细胞。它位于血管、信号分子和免疫细胞的混合环境中，这些成分合称为肿瘤微环境；这种周围环境会强烈影响免疫攻击能否成功。被吸引到这一空间中的一些免疫细胞，通常负责平息免疫反应，而肿瘤可以招募异常多的这类细胞。其他被招募的细胞则来自不同的免疫细胞谱系，专门抑制附近 T 细胞和 NK 细胞的活性。这些细胞共同作用，可以在肿瘤周围形成一个局部的免疫抑制区域，即使人体其他部位的免疫系统仍在正常运作。

炎症使情况更加复杂。免疫活动常被描述为对抗癌症的力量，但肿瘤内部及周围的慢性低度炎症可能产生相反作用，促使组织发生有利于肿瘤生长和扩散的变化。因此，肿瘤内部的免疫细胞并不一定都在帮助患者。它们产生的影响，很大程度上取决于其中有哪些细胞，以及周围有哪些信号。

肿瘤内部的免疫细胞能够揭示什么

尽管情况复杂，但肿瘤内部存在某些免疫细胞确实能够提供有价值的信息。对结直肠肿瘤的研究显示，浸润性免疫细胞的类型、密度和位置可以预测患者的临床结局，有时其预测能力甚至强于标准肿瘤分期。某些免疫细胞高度浸润的肿瘤，其表现可能不同于大小相似但几乎没有免疫细胞的肿瘤。这种模式不一定适用于每一种癌症，但它说明，除了肿瘤大小和扩散程度之外，免疫背景也可能十分重要。

将生物学转化为治疗

对免疫检查点的理解为治疗开辟了直接途径。被称为免疫检查点抑制剂的药物能够阻断肿瘤所利用的“刹车”，让 T 细胞恢复攻击。一项针对较早发挥作用的检查点抑制剂药物的临床试验显示，晚期黑色素瘤患者的生存期得到改善。这是最早明确证明重新激活免疫系统能够切实延长生命的案例之一。此后，针对另一条检查点通路的相关药物也显示出对多种癌症的活性，一些患者报告出现了持久应答。

另一种方法则完全绕过天然抗原识别。在 CAR-T 细胞疗法中，患者自身的 T 细胞会被取出，并在实验室中进行基因改造，使其携带一种新的受体；这种受体经过设计，可以识别癌细胞上的特定靶点。重新输入体内后，这些经过工程化改造的细胞不再依赖通过 MHC 进行的抗原展示来寻找目标。这种方法已经在某些血液癌症中带来了持久缓解，是目前最清楚的例子之一：通过工程化改造免疫识别能力，而不仅仅是恢复原有的免疫识别。

为什么它对每个人的效果不同

这些方法没有一种对所有人都有效，这与不同癌症之间肿瘤生物学存在很大差异相吻合。一个已经失去表面展示、在周围大量招募抑制性细胞，并且依赖多条检查点通路的肿瘤，与一个仍处于较早平衡阶段的肿瘤相比，面临的是完全不同的挑战。免疫检查点抑制剂依赖于体内已经存在、并且有能力识别肿瘤的 T 细胞。如果一开始就很少有免疫细胞浸润肿瘤，那么药物能够释放的免疫活性可能就很有限。CAR-T 疗法围绕单一工程化靶点建立，通常最适合表面标志物相当一致的癌症；到目前为止，这使它对某些血液癌症的效果优于对实体肿瘤的效果。

癌症免疫学仍然是一个活跃的研究领域，主要是因为这些机制之间会以仍在绘制和理解中的方式相互作用。已经确定的是，肿瘤与免疫系统之间的关系既不是固定的，也并不简单。它会随时间变化，在不同癌症类型之间有所不同，并且取决于单个肿瘤细胞内部及其周围的具体细节；研究人员仍在持续探索这些细节。