液体活检：血液检测如何发现癌症DNA
肿瘤会将自身DNA的片段释放到血液中，科学家正在学习如何读取这些片段，用于诊断、监测和早期发现
要点
- •液体活检是一种寻找癌症痕迹（如肿瘤DNA）的血液检测，不需要进行外科组织取样。
- •肿瘤细胞死亡时会将DNA片段释放到血液中，这些片段称为循环肿瘤DNA；与此同时，人体各处细胞也会自然释放游离DNA。
- •ctDNA可以同时捕捉来自多个肿瘤部位的突变，比从单一部位取得的一份组织样本提供更广泛的信息。
- •治疗期间反复检测ctDNA，可以显示肿瘤是否正在产生反应，有时还能在扫描显示癌症生长之前发现耐药突变。
- •在II期结肠癌中，手术后仍可检测到ctDNA与癌症复发风险显著升高有关，有助于指导后续治疗决策。
- •多癌种早期检测血液检测正在研究中，旨在通过一份样本筛查多种癌症，但目前仍处于研究阶段，尚不能替代既有筛查方法。
- •液体活检结果阴性不能排除癌症，而阳性结果始终需要通过影像学检查或组织活检确认。
- •组织活检仍是诊断大多数癌症的标准；目前液体活检最适合作为辅助工具。
几十年来，确认癌症意味着要切取组织。外科医生或放射科医生会从可疑肿块中取出一小块组织，由病理学家在显微镜下进行检查。直到今天，这种组织活检仍然是癌症诊断的基础。但肿瘤还会留下另一种踪迹，而且不需要让针靠近肿瘤本身：它们自身的DNA片段会漂浮在血液中。
液体活检是一种旨在寻找这些踪迹的血液检测。它不直接取样肿瘤，而是寻找肿瘤已经释放到血液循环中的分子碎片。这是以一种根本不同的方式提出与组织活检相同的问题；在某些情况下，它能够回答仅靠组织无法回答的问题。
血液中的肿瘤DNA究竟来自哪里
每个人，无论是否健康，血液中都有少量DNA片段自由漂浮。这些片段被称为游离DNA，是全身细胞在正常更新过程中死亡并分解时持续释放的。肿瘤也会发生同样的过程，只是肿瘤细胞往往更频繁、更杂乱地死亡，在释放自身遗传片段的同时，也将其混入其他细胞释放的DNA中。
游离DNA中明确来自肿瘤细胞的部分，被称为循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）。它只占任何血液样本中DNA的一小部分，有时甚至只是极少的一部分，但它携带着普通游离DNA所没有的信息：正是那些使肿瘤细胞最初发生癌变的突变。发现并读取这些突变，是整个液体活检方法的基础。一项对多种癌症类型和不同分期患者血液样本进行分析的大型研究证实，在相当一部分患者中可以检测到这种来源于肿瘤的DNA，不过其含量会因癌症类型、大小和位置的不同而有很大差异。
这些DNA片段能告诉医生什么
由于ctDNA携带肿瘤自身的突变，对其进行测序，可以在完全不接触肿瘤的情况下揭示癌症的遗传构成。这一点很重要，因为同一个肿瘤的基因组成并不总是均一的。同一肿瘤的不同区域，或散布在身体各处的不同转移灶，可能携带不同的突变。组织活检只能取到一个部位的样本，就像仅凭一颗果实来判断整片果园。相比之下，血液可以同时捕捉来自多个肿瘤部位的信号，从而更全面、但也更模糊地呈现癌症的遗传特征。
实时观察癌症的变化
由于抽血的侵入性远低于重复进行组织活检，ctDNA可以在治疗过程中反复检测。正是这种可重复性，使它不仅能够显示肿瘤第一天的状态，还能用于追踪肿瘤的变化。一项早期研究对患者体内突变DNA水平进行了长期追踪，结果显示，ctDNA水平的升降与肿瘤本身对治疗的反应相一致，有时比影像学检查更加敏感。
这种敏感性有一项特别有用的应用：在耐药变得明显之前发现它。接受靶向药物治疗的癌症常会产生新的突变，使其能够逃避治疗。由于ctDNA反映的是肿瘤当前的遗传状态，重复检测有时可以在扫描显示肿瘤再次生长前数周或数月，提示耐药突变正在出现。这并不意味着液体活检总能及早发现耐药，也不意味着它可以取代扫描；但其基本逻辑——血液能够在分子变化变成解剖学变化之前记录下来——已有充分支持。
发现手术后残留的癌症
手术可以完全切除肉眼可见的肿瘤，但仍可能留下少量、任何扫描都无法检测到的癌细胞。这种残留病灶被称为微小残留病灶，多年来人们一直没有很好的方法判断哪些患者存在残留病灶、哪些没有。手术后的ctDNA检测提供了一种答案：如果肉眼可见的肿瘤已经消失后，血液中仍能检测到肿瘤DNA，就提示身体某处可能仍有癌细胞。
这在II期结肠癌患者中得到了深入研究。对于这类患者，医生长期以来一直难以决定谁在手术后确实需要化疗，因为其中大多数人仅靠手术就已经治愈。Jeanne Tie带领的研究人员发现，手术后血液中仍能检测到ctDNA的患者，其癌症复发的可能性远高于ctDNA已经清除的患者。这一发现使血液检测在这一特定情境下成为一种近似预测复发风险的工具，也是最清楚地展示液体活检如何改变治疗决策的例子之一；过去这类决策主要依赖推测。
在症状出现前筛查癌症
这项技术最雄心勃勃的用途，同时也是目前最不确定的用途：对表面健康、尚不知道自己患癌的人进行筛查。所谓多癌种早期检测，就是通过扫描一份血液样本来实现这一目标。检测通常寻找DNA甲基化模式——这是一种DNA上的化学标记，在癌细胞中往往呈现不同特征——这些模式可能同时提示数种癌症类型，并大致判断癌症可能位于身体的哪个部位。
这些检测的早期验证研究，包括对多分析物血液特征和基于甲基化特征的大规模研究显示，有时可以检测到与癌症相关的信号，甚至能将其定位到正确的器官。但检测率会因癌症类型和分期而有巨大差异；对于普通人群而言，这些检测目前还没有被验证为乳腺X线摄影或结肠镜检查等既有筛查工具的替代方案。它们仍处于研究阶段，这与获批用于常规应用是有实质区别的。
血液中伴随存在的其他信号
循环的癌症相关物质并不只有DNA片段。有时，完整的癌细胞会从肿瘤上脱落，并以循环肿瘤细胞的形式在血液中移动；全身细胞，无论是否癌变，也会释放出称为细胞外囊泡或外泌体的微小膜性颗粒，其中携带RNA和蛋白质等分子货物。这两者都是基于血液进行癌症检测的活跃研究领域，反映了一个更广泛的观点：肿瘤会留下许多种痕迹，而不仅仅是DNA。
液体活检仍然做不到什么
尽管前景广阔，液体活检仍有实际局限。阴性结果不能排除癌症，因为并非所有肿瘤都会释放足够多的ctDNA以供检测，尤其是早期或体积较小的肿瘤。阳性结果本身也不能直接作为诊断；在作出任何治疗决定之前，仍需通过影像学检查或组织取样进行确认。检测在捕捉真实病例——即敏感性——与避免误报——即特异性——之间如何取得平衡，是决定其实际用途的关键，而这种平衡会因癌症类型和检测设计而不同。
组织活检仍然是诊断大多数癌症的标准。目前，最好将液体活检理解为一种辅助工具：它已经在改变某些癌症的监测方式，以及手术后治疗决策的制定方式；但它在普通人群筛查中的作用，仍在通过持续研究加以确定。
常见问题
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团队审阅: 本文由以下人员审阅 Canceria Research Team