为什么有些乳腺癌被称为“三阴性”，这对治疗意味着什么
缺少三种受体会彻底改变诊断、遗传学和最新治疗选择。
要点
- •三阴性乳腺癌缺少雌激素受体、孕激素受体和HER2这三种靶点，而大多数乳腺癌药物正是围绕这些靶点研发的。
- •基因表达研究显示，乳腺癌由若干不同的分子亚型组成；基底样乳腺癌与三阴性疾病有很大程度的重叠。
- •三阴性乳腺癌并不是一种完全统一的疾病；进一步的分子分析发现了多个生物学特征不同的亚型，但这种分型目前主要仍是研究工具。
- •三阴性乳腺癌在年轻女性和非洲裔美国女性中更常见，这反映的是人群层面的规律，而不是对个人风险的预测。
- •遗传性BRCA1突变与三阴性、基底样乳腺癌有很强的关联，这也是通常会为此类患者提供遗传咨询的原因。
- •从历史上看，三阴性乳腺癌的早期复发风险高于激素受体阳性疾病，但结局会因亚型和分期而异。
- •PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物在随机试验中均已显示出对特定三阴性乳腺癌患者群体的临床获益。
- •这些新型治疗并非对每位患者都有效；获益取决于肿瘤具体的遗传和分子特征。
乳腺肿瘤确诊后，病理学家首先会检测三种特定标志物。其中两种是激素受体，即雌激素受体和孕激素受体，它们是位于癌细胞上的蛋白质，能够对体内循环的激素信号产生反应。第三种是HER2，这是一种位于细胞表面、能够促进生长的蛋白质。如果肿瘤检测结果显示这三种标志物均为阴性，医生就称其为三阴性乳腺癌。这个名称分量很重，因为大多数乳腺癌药物都是针对这三种靶点中的某一种设计的。
为什么缺少三种靶点会改变一切
激素受体阳性肿瘤可以使用阻断雌激素或抑制激素生成的药物进行治疗，切断癌细胞赖以生长的信号。HER2阳性肿瘤则可以使用专门设计、能够锁定这种特定蛋白质的药物进行治疗。三阴性肿瘤没有这些“抓手”。这有点像试图抓住一块光滑、没有任何凸起的岩石，而不是一块带有可供手抓之处的岩石；通常可以利用的着力点根本不存在。
缺少这些靶点并不意味着肿瘤无法治疗。标准化疗对三阴性乳腺癌仍然有效，而且在初期往往相当有效。但在过去几十年里，化疗基本上是唯一可用的治疗选择，这也是三阴性疾病被认为是最难治疗的乳腺癌亚型的原因。
一个名称，多种疾病
“三阴性”是根据肿瘤缺少什么来定义的，而不是根据肿瘤本身是什么来定义的；事实证明，这一区别非常重要。2000年，Charles Perou带领的团队采用基因表达谱分析——一种测量肿瘤内部哪些基因处于开启状态的技术——显示乳腺癌实际上可分为若干不同的分子群，现在称为内在亚型。其中一种称为基底样乳腺癌，与三阴性肿瘤有很大程度的重叠，尽管这两个类别并不完全相同。后续研究证实，这种划分具有真实的临床意义，而不仅仅是统计学上的模式。
十年后，研究人员进一步分析了一大组专门来自三阴性肿瘤的基因活动，对这种分类进行了深入研究。他们发现，这一群体还可分为若干其他亚型，每种亚型的生物学特征略有不同：有些亚型的免疫活动更活跃，另一些则更依赖某些特定的生长信号。目前，这种更细致的分型主要仍是研究工具，而不是常规临床检测。不过，它有助于解释医生长期以来注意到的一点：三阴性肿瘤的行为方式和治疗反应并不完全相同。
哪些人会患病，以及与BRCA1的联系
三阴性乳腺癌在人群中的分布并不均匀。大型队列研究发现，它在年轻女性中发生比例较高，在非洲裔美国女性中的出现频率也高于其他背景的女性。这些是人群层面的规律，并不能用于预测某一个人的个人风险。
遗传因素是造成这一现象的原因之一。遗传了BRCA1突变拷贝的女性——BRCA1基因的正常功能是帮助修复受损DNA——如果最终患上乳腺癌，尤其容易发展为三阴性、基底样肿瘤。相比之下，BRCA2突变更常与激素受体阳性疾病相关。BRCA1缺失为何会使肿瘤倾向于形成这种特定模式，目前尚未完全确定；但这种关联足够一致，因此现在通常会为较年轻的三阴性患者以及有明显家族史的患者提供遗传咨询。
艰难的历史，以及正在改变的现状
在过去几十年的大部分时间里，与激素受体阳性疾病相比，三阴性乳腺癌的诊断意味着更差的短期预后。2000年代中期收集的队列数据表明，与肿瘤带有激素受体的患者相比，三阴性患者的早期复发率更高，即治疗后最初几年内癌症复发的比例更高。尽管化疗通常一开始对三阴性肿瘤效果良好，这一现象仍然存在。
长期结局比单一统计数字所显示的情况更加复杂，会因肿瘤亚型、确诊时的分期以及癌症被发现的早晚而有所不同。随着治疗选择不断增多，三阴性与激素受体阳性疾病之间的结局差距也在缩小。缺少激素或HER2靶点并不意味着癌症无法治疗，只是更难进行精准打击；而过去数年的研究正是在努力改变这一点。
针对TNBC弱点的新治疗
三条不同的研究路线为三阴性患者带来了标准化疗以外的治疗选择，每条路线都利用了不同的生物学弱点。
第一条路线针对BRCA1和BRCA2突变造成的DNA修复缺陷。一类称为PARP抑制剂的药物会阻断一种备用的DNA修复酶。当主要修复通路已经受损后，BRCA突变细胞会更加依赖这类备用修复酶。两套修复系统都无法正常工作时，损伤会在癌细胞内不断累积，直至癌细胞死亡；而仍保留一条正常修复通路的正常细胞，则能够相对较好地耐受这种药物。一项针对PARP抑制剂olaparib的随机临床试验显示，对于携带遗传性BRCA突变的转移性乳腺癌患者，包括三阴性病例在内，患者结局有所改善。
第二条研究路线是免疫治疗。尽管缺少激素和HER2靶点，三阴性肿瘤往往比其他乳腺癌亚型更容易被免疫系统识别。称为免疫检查点抑制剂的药物，例如pembrolizumab，通过解除免疫系统通常施加的“刹车”，让免疫细胞能够攻击肿瘤。将pembrolizumab与化疗联合的临床试验显示，对于部分三阴性乳腺癌患者，结局有所改善。
第三种方法使用抗体药物偶联物。这类治疗将化疗药物载荷连接到一种抗体上，该抗体能够寻找三阴性癌细胞上常见的某种蛋白质，从而比单独给予化疗更精准地递送药物。一项针对抗体药物偶联物sacituzumab govitecan的随机试验显示，对于既往接受过治疗的转移性三阴性乳腺癌患者，这种治疗具有临床获益。
这些治疗并非对每位患者都有效。患者是否适合接受治疗取决于肿瘤具体的遗传和分子特征；并非所有三阴性肿瘤都具有BRCA突变、较强的免疫可见性，或抗体药物偶联物所针对的蛋白质。真正发生改变的是治疗的基本前提：过去，诊断几乎完全根据肿瘤缺少什么来界定；如今，肿瘤越来越多地根据自身实际具有的特征来界定和治疗。
常见问题
参考文献
- Charles M. Perou, Therese Sørlie, Michael B. Eisen, Matt van de Rijn, Stefanie S. Jeffrey, Christian A. Rees, Jonathan R. Pollack, Douglas T. Ross, Hilde Johnsen, Lars A. Akslen, Øystein Fluge, Alexander Pergamenschikov, Cheryl Williams, Shirley X. Zhu, Per E. Lønning, Anne-Lise Børresen-Dale, Patrick O. Brown, David Botstein (2000). Molecular portraits of human breast tumours
- Therese Sørlie, Charles M. Perou, Robert Tibshirani, Turid Aas, Stephanie Geisler, Hilde Johnsen, Trevor Hastie, Michael B. Eisen, Matt van de Rijn, Stefanie S. Jeffrey, Thor Thorsen, Hanne Quist, John C. Matese, Patrick O. Brown, David Botstein, Per Eystein Lønning, Anne-Lise Børresen-Dale (2001). Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications
- Brian D. Lehmann, Joshua A. Bauer, Xi Chen, Melinda E. Sanders, A. Bapsi Chakravarthy, Yu Shyr, Jennifer A. Pietenpol (2011). Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies
- Deann P. Atchley, Constance T. Albarracin, Adriana Lopez, Vicente Valero, Christopher I. Amos, Ana Maria Gonzalez-Angulo, Gabriel N. Hortobagyi, Banu K. Arun (2008). Clinical and Pathologic Characteristics of Patients With BRCA -Positive and BRCA -Negative Breast Cancer
- Lisa A. Carey, Charles M. Perou, Chad A. Livasy, Lynn G. Dressler, David Cowan, Kathleen Conway, Gamze Karaca, Melissa A. Troester, Chiu Kit Tse, Sharon Edmiston, Sandra L. Deming, Joseph Geradts, Maggie C. U. Cheang, Torsten O. Nielsen, Patricia G. Moorman, H. Shelton Earp, Robert C. Millikan (2006). Race, Breast Cancer Subtypes, and Survival in the Carolina Breast Cancer Study
- Mark Robson, Seock-Ah Im, Elżbieta Senkus, Binghe Xu, Susan M. Domchek, Norikazu Masuda, Suzette Delaloge, Wei Li, Nadine Tung, Anne Armstrong, Wenting Wu, Carsten Goessl, Sarah Runswick, Pierfranco Conte (2017). Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation
- Peter Schmid, Javier Cortes, Lajos Pusztai, Heather McArthur, Sherko Kümmel, Jonas Bergh, Carsten Denkert, Yeon Hee Park, Rina Hui, Nadia Harbeck, Masato Takahashi, Theodoros Foukakis, Peter A. Fasching, Fatima Cardoso, Michael Untch, Liyi Jia, Vassiliki Karantza, Jing Zhao, Gursel Aktan, Rebecca Dent, Joyce O’Shaughnessy (2020). Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer
- Aditya Bardia, Sara A. Hurvitz, Sara M. Tolaney, Delphine Loirat, Kevin Punie, Mafalda Oliveira, Adam Brufsky, Sagar D. Sardesai, Kevin Kalinsky, Amelia B. Zelnak, Robert Weaver, Tiffany Traina, Florence Dalenc, Philippe Aftimos, Filipa Lynce, Sami Diab, Javier Cortés, Joyce O’Shaughnessy, Véronique Diéras, Cristiano Ferrario, Peter Schmid, Lisa A. Carey, Luca Gianni, Martine J. Piccart, Sibylle Loibl, David M. Goldenberg, Quan Hong, Martin S. Olivo, Loretta M. Itri, Hope S. Rugo (2021). Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer
团队审阅: 本文由以下人员审阅 Canceria Research Team
