为什么胶质母细胞瘤如此难以成功治疗
弥漫性肿瘤生长、保护性脑屏障、遗传多样性以及免疫抑制性环境，共同阻碍了持久控制。
要点
- •胶质母细胞瘤细胞会弥漫性浸润正常脑组织，使完整手术切除实际上不可能实现。
- •血脑屏障会阻止许多药物到达手术后的残留肿瘤细胞，从而限制化疗选择。
- •标准治疗，即放疗联合替莫唑胺（Stupp 方案），可适度延长生存期，但对大多数患者并不能治愈。
- •MGMT 基因沉默预示患者对替莫唑胺反应更好，但即使是 MGMT 甲基化肿瘤也经常复发。
- •胶质母细胞瘤在患者之间存在分子差异，具有不同亚型；在同一个肿瘤内部也存在差异，这削弱了针对单一通路的治疗效果。
- •一部分胶质瘤干细胞样细胞能够抵抗放疗和化疗，并在治疗后重新填充肿瘤。
- •胶质母细胞瘤的微环境具有很强的免疫抑制性，而检查点抑制剂试验迄今未能改善未经筛选患者的生存期。
- •复发性胶质母细胞瘤通常携带新的遗传变化，反映出其在治疗压力下发生演化，并促成耐药。
胶质母细胞瘤是成年人最常见、侵袭性最强的原发性脑肿瘤，通常采用手术、放疗和化疗联合治疗。然而，数十年的研究仍未攻克这一疾病。在目前的标准治疗下，中位生存期仍然有限，通常以月而不是年计算。这一严峻事实凸显了“拥有一种治疗方法”与“真正控制疾病”之间的差距。要理解其中原因，需要考察多个彼此独立的障碍，而其中任何一个障碍都可能单独削弱治疗效果。
一种在被发现前就已扩散的肿瘤
大多数实体瘤会生长成相对局限的肿块，外科医生可以连同周围一圈健康组织将其切除。但胶质母细胞瘤并非如此。其细胞会向周围正常脑组织深处伸出细长的指状突起，通常远远超出影像检查能够显示的范围。这种弥漫性扩散意味着，外科医生可以切除明显的肿瘤主体，却几乎不可能清除每一个癌细胞。有人将其比作擦拭已经渗入纸张的墨水：你可以清除看得见的污渍，但墨水的细丝已经扩散到肉眼无法追踪的更远处。神经病理学家在研究胶质瘤如何侵入脑组织时描述了这一特征；仅凭这一点，就足以解释为什么单纯手术从未能够治愈这种疾病。
一道旨在阻挡外来物质的屏障
手术后残留的肿瘤细胞需要通过放疗或药物进行处理，而此时大脑自身的结构会对治疗形成阻碍。脑内血管被一层紧密封闭的细胞包裹，这层结构称为血脑屏障，通常用于保护脑组织免受血液循环中毒素和感染的侵害。血脑屏障无法区分有害毒素和可能有用的抗癌药物；它只是阻挡大多数试图穿过的分子。这也是许多在身体其他部位对肿瘤有效的药物，无法在脑组织内达到有意义浓度的原因之一。
为什么即使是标准治疗也有局限
如今大多数胶质母细胞瘤患者接受的治疗，是放疗联合口服化疗药物替莫唑胺。这一方案源自一项具有里程碑意义的临床试验，通常称为 Stupp 方案。长期随访证实，与单独放疗相比，在放疗中加入替莫唑胺可适度延长生存期。“适度”是关键所在：这一方案能够延长许多患者的生命，但几乎无法治愈患者。
部分患者比其他患者反应更好的原因，与一种名为 MGMT 的 DNA 修复基因有关。当一个化学标签使该基因沉默时，这一过程称为启动子甲基化，肿瘤细胞修复替莫唑胺所造成损伤的能力会有所下降，因此对该药物更加敏感。肿瘤具有这种基因沉默特征的患者，往往能从化疗中获益更多。但这种获益存在局限：即使是 MGMT 甲基化肿瘤也经常复发，这表明单纯对药物敏感并不足以实现持久控制。
同一个肿瘤名称，许多不同的肿瘤
胶质母细胞瘤治疗困难的部分原因在于，“胶质母细胞瘤”并不是一种完全统一的疾病。大规模基因组研究发现，不同患者的肿瘤会聚集成不同的分子亚型，有时被称为经典型、间质型或前神经型；每种亚型都与不同的遗传异常模式和生物学行为相关。针对某一亚型生物学特征设计的药物，对另一种亚型可能收效甚微。
患者之间的差异并不是全部。对单个肿瘤中的细胞进行测序的研究发现，即使是同一位患者的胶质母细胞瘤，也包含处于多种不同状态的细胞，并且在同一个肿块内携带不同的遗传变化。它不像花园中只有一种杂草，反而更像几种杂草纠缠在一起；一种治疗杀死其中一种后，其他种类可能毫发无损地接替生长。
一群能够熬过治疗的储备细胞
在这一混合细胞群体中，有一部分细胞在自我更新和重新生成肿瘤方面类似干细胞。实验室研究发现，这些胶质瘤干细胞样细胞对放疗具有更强的抵抗性，部分原因是它们比其他肿瘤细胞更有效地启动了自身的 DNA 损伤修复机制。另一项追踪化疗后肿瘤变化的研究发现，一个同样较小的细胞群体能够在治疗后存活，并随后重新填充肿瘤。综合来看，这些发现提示了一种令人警醒的模式：最能推动复发的细胞，可能恰恰是最有能力熬过旨在消灭它们的治疗的细胞。
受到严格限制的免疫系统
免疫治疗已经改变了某些癌症的治疗，但在胶质母细胞瘤中却基本令人失望。部分原因在于肿瘤周围的环境。胶质母细胞瘤周围的组织中富含免疫细胞，包括称为巨噬细胞的吞噬细胞；但肿瘤往往会重新编程这些细胞，使其转变为抑制而非支持免疫攻击的状态。中枢神经系统还具有不同于身体大多数部位的免疫特征，有时被描述为一种相对的免疫豁免状态，这进一步影响了免疫细胞在脑肿瘤周围的行为。
在这样的背景下，一项针对复发性胶质母细胞瘤患者、测试免疫检查点抑制剂的重大随机试验发现，与一种现有药物相比，这种药物并未带来生存获益。免疫检查点抑制剂能够解除免疫细胞通常施加于自身的“刹车”。这一结果与检查点抑制剂已经在其他几种癌症中显示出的获益形成对比，也凸显了胶质母细胞瘤的免疫环境似乎有多么不同。
复发时，肿瘤已经发生改变
几乎所有胶质母细胞瘤最终都会复发，而复发时的肿瘤通常已经不再是最初接受治疗的那个肿瘤。临床观察显示，复发肿瘤往往携带新的遗传和分子变化，这与残存细胞在放疗和化疗压力下不断演化的情况一致。换言之，治疗不仅未能消灭癌症，还可能筛选出最能耐受治疗的细胞，最终留下一个更难对付的对手。
一个没有单一解决方案的问题
没有任何一种单一机制能够完全解释胶质母细胞瘤为何仍然如此难以控制。浸润性生长限制了手术效果。保护性脑屏障限制了药物递送。肿瘤之间以及同一肿瘤内部的遗传差异，限制了任何单一靶向策略的覆盖范围。耐药的干细胞样细胞群体和抑制性免疫环境，都在阻碍旨在彻底消灭肿瘤的治疗；而复发肿瘤往往已经发生变化，使其第二次治疗更加困难。每个障碍都会进一步放大其他障碍的影响。因此，胶质母细胞瘤领域的进展一直较为缓慢，主要来自逐步累积的改善，而不是一次性的突破；这也是当前研究继续探究上述各类机制，而不是试图寻找一个能够解释所有问题的单一答案的原因。
常见问题
参考文献
- An Claes, Albert J. Idema, Pieter Wesseling (2007). Diffuse glioma growth: a guerilla war
- Roger Stupp, Warren P. Mason, Martin J. van den Bent (2005). “Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma”
- Roger Stupp, Monika E Hegi, Warren P Mason, Martin J van den Bent, Martin JB Taphoorn, Robert C Janzer, Samuel K Ludwin, Anouk Allgeier, Barbara Fisher, Karl Belanger, Peter Hau, Alba A Brandes, Johanna Gijtenbeek, Christine Marosi, Charles J Vecht, Karima Mokhtari, Pieter Wesseling, Salvador Villa, Elizabeth Eisenhauer, Thierry Gorlia, Michael Weller, Denis Lacombe, J Gregory Cairncross, René-Olivier Mirimanoff (2009). Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial
- Monika E. Hegi, Annie-Claire Diserens, Thierry Gorlia, Marie-France Hamou, Nicolas de Tribolet, Michael Weller, Johan M. Kros, Johannes A. Hainfellner, Warren Mason, Luigi Mariani, Jacoline E.C. Bromberg, Peter Hau, René O. Mirimanoff, J. Gregory Cairncross, Robert C. Janzer, Roger Stupp (2005). MGMT Gene Silencing and Benefit from Temozolomide in Glioblastoma
- Roel G.W. Verhaak, Katherine A. Hoadley, Elizabeth Purdom, Victoria Wang, Yuan Qi, Matthew D. Wilkerson, C. Ryan Miller, Li Ding, Todd Golub, Jill P. Mesirov, Gabriele Alexe, Michael Lawrence, Michael O'Kelly, Pablo Tamayo, Barbara A. Weir, Stacey Gabriel, Wendy Winckler, Supriya Gupta, Lakshmi Jakkula, Heidi S. Feiler, J. Graeme Hodgson, C. David James, Jann N. Sarkaria, Cameron Brennan, Ari Kahn, Paul T. Spellman, Richard K. Wilson, Terence P. Speed, Joe W. Gray, Matthew Meyerson, Gad Getz, Charles M. Perou, D. Neil Hayes (2010). Integrated Genomic Analysis Identifies Clinically Relevant Subtypes of Glioblastoma Characterized by Abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1
- (2008). Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways.
- Anoop P. Patel, Itay Tirosh, John J. Trombetta, Alex K. Shalek, Shawn M. Gillespie, Hiroaki Wakimoto, Daniel P. Cahill, Brian V. Nahed, William T. Curry, Robert L. Martuza, David N. Louis, Orit Rozenblatt-Rosen, Mario L. Suvà, Aviv Regev, Bradley E. Bernstein (2014). Single-cell RNA-seq highlights intratumoral heterogeneity in primary glioblastoma
- Cyril Neftel, Julie Laffy, Mariella G. Filbin, Toshiro Hara, Marni E. Shore, Gilbert J. Rahme, Alyssa R. Richman, Dana Silverbush, McKenzie L. Shaw, Christine M. Hebert, John Dewitt, Simon Gritsch, Elizabeth M. Perez, L. Nicolas Gonzalez Castro, Xiaoyang Lan, Nicholas Druck, Christopher Rodman, Danielle Dionne, Alexander Kaplan, Mia S. Bertalan, Julia Small, Kristine Pelton, Sarah Becker, Dennis Bonal, Quang-De Nguyen, Rachel L. Servis, Jeremy M. Fung, Ravindra Mylvaganam, Lisa Mayr, Johannes Gojo, Christine Haberler, Rene Geyeregger, Thomas Czech, Irene Slavc, Brian V. Nahed, William T. Curry, Bob S. Carter, Hiroaki Wakimoto, Priscilla K. Brastianos, Tracy T. Batchelor, Anat Stemmer-Rachamimov, Maria Martinez-Lage, Matthew P. Frosch, Ivan Stamenkovic, Nicolo Riggi, Esther Rheinbay, Michelle Monje, Orit Rozenblatt-Rosen, Daniel P. Cahill, Anoop P. Patel, Tony Hunter, Inder M. Verma, Keith L. Ligon, David N. Louis, Aviv Regev, Bradley E. Bernstein, Itay Tirosh, Mario L. Suvà (2019). An Integrative Model of Cellular States, Plasticity, and Genetics for Glioblastoma
- Shideng Bao, Qiulian Wu, Roger E. McLendon, Yueling Hao, Qing Shi, Anita B. Hjelmeland, Mark W. Dewhirst, Darell D. Bigner, Jeremy N. Rich (2006). Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response
- (2012). A restricted cell population propagates glioblastoma growth after chemotherapy.
- Daniela F. Quail, Johanna A. Joyce (2017). The Microenvironmental Landscape of Brain Tumors
- David A. Reardon, Alba A. Brandes, Antonio Omuro, Paul Mulholland, Michael Lim, Antje Wick, Joachim Baehring, Manmeet S. Ahluwalia, Patrick Roth, Oliver Bähr, Surasak Phuphanich, Juan Manuel Sepulveda, Paul De Souza, Solmaz Sahebjam, Michael Carleton, Kay Tatsuoka, Corina Taitt, Ricardo Zwirtes, John Sampson, Michael Weller (2020). Effect of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma
- Antonio Omuro (2013). Glioblastoma and Other Malignant Gliomas
- Patrick Y. Wen, Santosh Kesari (2008). Malignant Gliomas in Adults
团队审阅: 本文由以下人员审阅 Canceria Research Team
