肝癌：为什么慢性肝病会为肿瘤发生创造条件

肝癌实际上是两种发生在同一器官中的不同疾病。大多数病例是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），起源于肝脏主要的功能细胞，也就是负责过滤血液和合成蛋白质的细胞。较少一部分病例是胆管癌（cholangiocarcinoma），起源于将胆汁排出肝脏的细小胆管。这两种癌症的病因不同，生长方式不同，治疗方法也不同，因此将它们视为同一种疾病是错误的。本文主要讨论HCC，因为它占原发性肝癌的绝大多数，也是本文所讨论证据支持最充分的类型。

肝癌的发生率和致死率在世界不同地区之间差异极大。其发生率与当地病毒性肝炎、酒精使用和代谢性疾病的流行模式密切相关。这就是为什么肝癌在世界不同地区呈现出截然不同的问题形态。要理解这种地域差异，就需要了解究竟是什么因素在长期损伤肝脏。在绝大多数HCC病例中，癌症并不是发生在健康的肝脏中。肿瘤通常是在肝脏已经受损多年、甚至数十年后形成的。

大多数肿瘤都扎根于瘢痕化的肝脏

肝硬化是肝脏长期、严重的瘢痕化。它通常是在感染、酒精或脂肪堆积造成多年反复损伤后形成的；最终发展为HCC的患者中，绝大多数都存在肝硬化。可以把它想象成同一处皮肤反复被割伤：反复愈合后，最终形成坚硬、杂乱的瘢痕组织，而不再是平滑的皮肤。肝脏对慢性损伤的反应也类似，会一次又一次地替换受损细胞。

这种持续的损伤—修复循环之所以危险，是因为每一轮细胞分裂都可能发生复制错误。大多数错误要么没有危害，要么会被细胞自身的修复系统纠正。但经过足够多年的时间，在足够多次细胞分裂中，某个错误最终可能落在错误的基因上——例如控制生长或细胞分裂的基因——于是癌性细胞系开始形成。这就是为什么无论最初由什么原因引起，肝硬化本身都是目前已知的HCC最大风险因素。

根本原因：感染、酒精和一种较新的致病因素

乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的慢性感染，是全球HCC的主要原因之一；在这些感染较为常见的地区，它们造成了相当大比例的病例。这两种病毒都可能在数十年间悄无声息地引发肝脏炎症，往往没有明显症状，使肝脏逐渐走向肝硬化，并为癌症发生创造有利环境。长期大量饮酒是另一条早已得到认识的致病路径：它通过不同机制造成肝脏瘢痕化，但最终带来相似的风险。

一种较新且增长迅速的致病因素是非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），以及其更严重的形式——非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）。这两种疾病都表现为脂肪在肝组织中堆积，往往同时伴有肥胖和2型糖尿病；随着这些疾病在全球范围内增多，NAFLD和NASH也越来越常见。NAFLD和NASH尤其值得注意的一点是，即使患者尚未发展为完整的肝硬化，也可能发生HCC，这一点不同于大多数其他病因。这一细节会影响筛查决策，因为不能仅仅因为尚未诊断出肝硬化，就排除肝癌风险。

乙型肝炎有一个其他病因不具备的优势：它可以通过疫苗预防。一项在中国台湾开展的里程碑式研究对接种疫苗的儿童进行了随访；当地乙型肝炎病毒曾经非常普遍，研究发现，全国性乙型肝炎疫苗接种计划实施后，儿童肝癌发生率显著下降。这是最早证明针对感染的疫苗能够在现实世界中降低癌症发生率的案例之一。它至今仍是一个重要范例，说明在更上游的感染层面进行预防，最终可以转化为更少的癌症诊断。

细胞内部发生了什么变化

在这些外部病因之下，HCC具有一组相当典型的内部遗传变化。最常见的变化涉及TERT基因，具体位于一个称为启动子（promoter）的区域，也就是控制该基因活跃程度的遗传“开关”。启动子发生突变后，TERT会异常活跃，使细胞能够无限分裂，而不是随着衰老而停止分裂；癌细胞通常需要这种特征才能持续生长。除TERT变化外，其他反复出现的突变还会影响一些通常负责抑制细胞生长，或管理细胞如何应对内部信号的基因。失去这种制约后，肿瘤更容易形成并扩展。这些遗传变化不会在一夜之间出现，而是逐渐累积，这与HCC通常在多年慢性肝损伤后发生、而不是突然出现的特点相吻合。

为什么早期发现仍然困难

早期肝脏肿瘤很少引起症状，因此检测依赖于主动在已知存在风险的人群中寻找肿瘤，主要是肝硬化患者。最常用的血液检测是甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP），这是一种在肝癌存在时有时会升高的蛋白质。AFP价格低廉、容易获得，但它会漏掉相当一部分早期肿瘤，也可能因与癌症无关的原因升高，因此单独依靠AFP的能力有限。

由于存在这些局限，AFP通常会与定期肝脏超声检查联合使用，用于肝硬化患者。汇总多项监测研究结果的证据发现，定期超声监测，无论是否同时检测AFP，都与在更早阶段发现肿瘤相关；与完全不进行监测相比，它可能改善生存。对每一位患者而言，这种获益并不能得到保证，而且监测作为持续进行的习惯时效果最佳，而不是只做一次检查。尽管如此，对于已经患有肝硬化的人来说，在症状出现之前，监测仍是较具实际操作价值的工具之一。

肝癌治疗：根据分期选择方法

由于HCC通常发生在已经受损的肝脏中，治疗决策必须同时权衡两件事：肿瘤本身，以及还剩下多少健康的肝功能。这使得肝癌治疗在很大程度上取决于患者整体的肝脏健康状况，而不仅仅是癌症本身。对于早期疾病且存在明显肝硬化的患者，通过移植彻底移除患病肝脏，可以同时解决这两个问题。

一项里程碑式研究发现，按照特定的肿瘤大小和数量限制进行筛选的患者——这些限制如今称为米兰标准（Milan criteria）——接受移植后可获得良好的长期生存。他们的结局与没有癌症的移植受者相当。这项由Mazzaferro及其同事确立的发现，改变了移植候选者的评估方式，并且至今仍是筛选患者的依据。

对于无法通过手术切除、但尚未扩散到肝脏以外的肿瘤，有一种称为经动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）的治疗方法。它将化疗药物直接送入为肿瘤供血的血管，同时切断肿瘤的血液供应。一项将这种方法与单纯以缓解症状为目的的治疗进行比较的随机试验发现，在经过筛选的患者中，TACE具有明确的生存优势，从而确立了TACE作为中期肝癌的一种标准治疗选择。

当癌症已经扩散到肝脏以外，或者手术和局部治疗不再适用时，全身药物治疗就成为主要治疗方式。索拉非尼（sorafenib）可同时阻断多种与生长有关的信号蛋白。它是第一种被证实能够延长晚期HCC患者生存期的全身治疗药物；这一结果为这种曾被认为除了局部治疗外几乎没有其他选择的癌症打开了药物治疗的大门。近年来，通过免疫系统发挥作用的药物——通常统称为免疫检查点抑制剂——也已成为晚期疾病治疗的一部分。它们体现了治疗理念的更广泛转变：帮助免疫系统识别肿瘤，而不是使用化疗直接攻击肿瘤。最终的治疗选择取决于肿瘤分期、肝功能和整体健康状况；这些决定由专业医疗团队针对患者个体作出，而不是遵循某种固定公式。

现有证据告诉了我们什么

贯穿HCC病因、遗传变化和治疗的主线，是肝脏自身的损伤历史。病毒感染、酒精和代谢性疾病都会导致相同的过程：慢性损伤、反复修复，最终产生使肿瘤得以形成的遗传错误。这条共同通路也解释了为什么预防具有格外大的潜力。接种肝炎疫苗、治疗已有的病毒感染以及控制代谢性疾病，都能在更上游进行干预；但这些措施都无法逆转已经形成的癌症。

检测仍然确实困难，因为目前可用的工具虽然有用，却仍会漏掉病例或引发假阳性警报。与一代人以前晚期疾病几乎无药可治相比，如今治疗已经发展为一系列根据疾病分期和肝功能进行选择的方法。尚未解决的问题是：对于越来越多与脂肪性肝病相关、但没有肝硬化的病例，如何最好地进行检测和治疗。这种模式仍是医学界正在努力全面理解的问题。