为什么男性比女性更容易患癌：研究显示了什么

在几乎所有拥有可靠癌症记录的国家，男性被诊断出癌症的比例都高于女性。这并不只是因为生殖器官相关癌症本身就存在性别差异。即使将这些癌症排除在外，男性新发癌症的总体比例仍然更高，这一指标被研究人员称为发病率。这种差距已经有数十年的记录，但直到过去大约十五年，科学界才开始解释它为何存在。

这种差距有多大？在哪些癌症中最明显？

男女之间的差距并非在所有癌症中都相同。对于某些癌症类型，这种差距几乎难以察觉；而对于另一些癌症，男性的诊断率是女性的数倍。对癌症登记数据进行的大规模分析发现，膀胱癌、食管癌和肝癌是男女差距最明显的癌症之一：即使将已知风险因素纳入考虑，男性患病率仍远高于女性。其他癌症，包括许多最常见的癌症，也显示出较小但仍然稳定的男性超额风险。

这种不均衡本身就是一条线索。如果原因简单且普遍，例如男性只是体型更大，或平均寿命更长，那么不同癌症之间的差距应该大致相似。但实际上，差距在不同癌症之间变化很大，这说明其中可能涉及多种特异于癌症类型的机制，而不是一个普遍适用的单一原因。

生活方式和暴露因素可以解释一部分，但并非全部

其中一部分原因很直接。从历史上看，男性吸烟更多、饮酒更多，也更常从事接触工业致癌物较多的工作，而这三者都已被证实会增加癌症风险。一项发表于2022年的详细分析，对这些因素能够解释多少男女癌症差距进行了建模，发现它们可以解释某些癌症中相当一部分差异，尤其是那些与烟草和酒精密切相关的癌症。

但同一项分析也发现，已知的行为和环境风险因素仍无法解释很大一部分差距，尤其是在肝癌和膀胱癌中。换句话说，即使一名男性和一名女性具有完全相同的吸烟史、饮酒习惯和职业暴露，他们的癌症风险也不一定完全相同。除了行为之外，还有其他因素在发挥作用，而这些因素似乎根植于基本生物学之中：男性和女性从出生起就存在差异的染色体、激素和免疫系统。

X染色体携带的隐性优势

一条线索来自女性遗传学中的一个基本特点。女性有两条X染色体，而男性有一条X染色体和一条Y染色体。在发育早期，女性两条X染色体中的一条会在每个细胞中大部分被关闭，这一过程称为X染色体失活，从而避免女性获得两倍于正常水平的X染色体相关基因剂量。但这种关闭并不完全。有一些基因能够在两条染色体上保持活跃，从而逃逸失活。

这很重要，因为几种重要的抑癌基因——也就是通常充当异常细胞生长“刹车”的基因——位于X染色体上。对这些逃逸失活的基因进行定位研究发现，女性可能拥有某些抑癌基因的正常备用拷贝，而男性则没有，因为男性一开始就只有一条X染色体。可以把它想象成一把锁有备用钥匙：如果一个基因拷贝受损或被沉默，第二个拷贝有时仍然可以发挥作用。男性只有一条X染色体，因此没有这份备用保障。

当男性失去部分Y染色体时会发生什么？

Y染色体也有自己的故事，而且这一变化会随着年龄发生。男性年龄增长后，其部分血细胞中会出现一种相当常见的变化：部分细胞会完全失去Y染色体。这称为Y染色体嵌合性丢失，或mLOY，因为受到影响的只是部分细胞，而不是男性体内的所有细胞。

遗传学家Jan Dumanski团队牵头的研究首次显示，在血液中Y染色体丢失程度较高的男性，其生存期较短，并且在多种癌症中被诊断出癌症的风险明显更高；相比之下，血细胞保留Y染色体的男性风险较低。同一研究网络开展的另一项相关研究发现，吸烟是与这一现象相关的少数可改变因素之一，而且吸烟本身与更高的Y染色体丢失率有关。综合来看，这些发现提示，mLOY可能是血细胞加速衰老的一种生物学标志；而它之所以只见于男性，只是因为女性没有可供丢失的Y染色体。

激素、炎症与免疫系统

性激素也会在生殖器官之外的许多部位留下影响癌症风险的痕迹。在肝癌实验室研究中，研究人员发现，男性性激素可通过一条与雄激素受体信号传导相关的通路，促进一种称为IL-6的炎症信号分子的产生。雄激素受体信号传导是由睾酮等男性激素启动的细胞通信系统。Michael Karin实验室的研究显示，这种由激素驱动的炎症有助于解释为什么雄性小鼠比雌性小鼠更容易、更快进展地发生肝癌。相比之下，雌激素似乎会抑制同一炎症通路，这为人类肝癌也表现出明显男性偏向提供了一种合理的机制解释。

免疫系统本身在男女之间也存在差异，而这些差异可能将保护作用扩展到肝脏之外。总体而言，女性会产生比男性更强的先天性和适应性免疫反应；人们认为，这种现象部分源于某些逃逸失活的X染色体相关免疫基因所带来的额外剂量。免疫监视，即身体持续巡查异常细胞或癌细胞的过程，高度依赖这些相同的免疫通路。因此，更警觉的免疫系统可能有助于解释女性总体上被诊断出非生殖系统癌症较少的部分原因。

性别也会影响治疗效果吗？

这些生物学差异并不一定会在癌症确诊后就失去意义。一项对免疫治疗试验进行的系统综述和荟萃分析发现，这类治疗的获益在男性和女性之间存在一定差异，尽管这种模式并不适用于所有癌症类型或所有被研究的药物。这并不意味着某一性别对免疫治疗反应较差，而是说，在所分析的研究中，平均而言，两组患者获益的程度并不完全相同。研究人员仍在努力确定，包括上述免疫差异在内的哪些生物学因素可能造成了这种现象。

这是由多种因素共同形成的模式

更广泛的癌症生物学综述指出，性别差异并不只涉及激素和染色体，还延伸到基本的细胞信号传导和代谢通路，而这些通路从发育最早期开始就在男性和女性细胞中以不同方式运行。这与在人类疾病中观察到的更广泛模式相吻合：遗传结构本身，即基因与疾病风险之间关系的底层组织方式，往往因性别而异。这些差异反映了男性和女性之间深层的进化与基因组区别，而不仅仅是成年后的激素暴露差异。

这些现象并不意味着某一名男性注定会患癌，也不意味着某一名女性能够免受癌症影响。这些是群体层面的模式，而不是对个体的预测；其中也存在许多例外，包括患乳腺癌的男性，以及患上通常被认为更多见于男性的癌症的女性。证据所显示的是，男女之间的癌症差距并不是一个只有单一答案的谜题，而是一个由多层因素构成的问题：受孕时就已存在的遗传因素、贯穿一生的激素信号、免疫功能，以及行为和环境的独立影响。研究人员仍在努力确切了解，这些因素在每一种癌症中究竟如何相互交织。