سرطان الكبد: لماذا تهيئ أمراض الكبد المزمنة لظهور الأورام؟

سرطان الكبد هو في الواقع مرضان مختلفان يصادف أنهما يصيبان العضو نفسه. معظم الحالات هي سرطان الخلايا الكبدية، أو HCC، الذي يبدأ في الخلايا الرئيسية العاملة في الكبد، وهي الخلايا المسؤولة عن تنقية الدم وإنتاج البروتينات. أما نسبة أقل من الحالات فهي سرطان القنوات الصفراوية، الذي يبدأ بدلًا من ذلك في القنوات الدقيقة التي تنقل الصفراء إلى خارج الكبد. يختلف السرطانان في أسبابهما، وطريقة نموهما، وطرق علاجهما، ولذلك فإن التعامل معهما على أنهما مرض واحد قابل للاستبدال خطأ. يركز هذا المقال أساسًا على HCC، لأنه يمثل الغالبية العظمى من حالات سرطان الكبد الأولي، ولأنه الشكل الذي تدعمه الأدلة التي نناقشها هنا على أفضل نحو.

يختلف معدل حدوث سرطان الكبد، وكذلك معدل الوفاة بسببه، اختلافًا كبيرًا بين مناطق العالم. وترتبط المعدلات ارتباطًا وثيقًا بالأنماط المحلية لالتهاب الكبد الفيروسي، واستهلاك الكحول، والأمراض الأيضية. ولهذا يبدو سرطان الكبد مشكلة مختلفة جدًا من منطقة إلى أخرى. وفهم هذا التوزيع الجغرافي يعني فهم ما الذي يسبب ضررًا فعليًا للكبد بمرور الوقت. ففي الغالبية العظمى من حالات HCC، لا يظهر السرطان في عضو سليم، بل ينشأ في كبد تعرض للأذى لسنوات، وغالبًا لعقود، قبل أن يتكون أي ورم.

ينشأ معظم الأورام في كبد متندّب

تشمع الكبد هو تندّب شديد وطويل الأمد يصيب الكبد. ويتطور بعد سنوات من الأذى المتكرر، سواء كان سببه العدوى أو الكحول أو تراكم الدهون، ويوجد لدى الغالبية العظمى من الأشخاص الذين يصابون لاحقًا بـ HCC. ويمكن تشبيهه بالجلد الذي يتعرض للجرح مرارًا في الموضع نفسه: إذ يؤدي الالتئام المتكرر في النهاية إلى نسيج ندبي قاسٍ وغير منتظم بدلًا من الجلد الأملس. ويستجيب الكبد للأذى المزمن بالطريقة نفسها، إذ يستبدل الخلايا المتضررة مرة بعد أخرى.

وتشكل هذه الدورة المستمرة من الضرر والإصلاح خطرًا، لأن كل جولة من انقسام الخلايا تتيح فرصة لحدوث خطأ في نسخ المادة الوراثية. معظم هذه الأخطاء غير ضار أو تكتشفه أنظمة الإصلاح الخاصة بالخلية. لكن بعد سنوات كافية، ومع انقسام عدد كبير من الخلايا، يقع أحد الأخطاء في النهاية في الجين الخطأ، أي جين يتحكم في النمو أو الانقسام، فتبدأ سلالة من الخلايا السرطانية. ولهذا فإن تشمع الكبد نفسه، بصرف النظر عن السبب الأصلي له، يُعد أكبر عامل خطر معروف للإصابة بـ HCC.

الأسباب الكامنة: العدوى والكحول ومتهم أحدث

تُعد العدوى المزمنة بفيروس التهاب الكبد B أو فيروس التهاب الكبد C سببًا رئيسيًا لـ HCC في جميع أنحاء العالم، وهي مسؤولة عن نسبة كبيرة من الحالات في المناطق التي تنتشر فيها هذه العدوى. ويمكن لكلا الفيروسين أن يسببا التهابًا صامتًا في الكبد لعقود، غالبًا من دون أعراض واضحة، ما يدفعه ببطء نحو التشمع ويهيئ بيئة مناسبة لنشوء السرطان. كما يمثل الاستهلاك الشديد والمطول للكحول طريقًا معروفًا منذ زمن إلى النتيجة نفسها؛ فهو يسبب تندّب الكبد بآلية مختلفة، لكنه يؤدي إلى مستوى مشابه من الخطر.

ومن العوامل المساهمة الأحدث والأسرع تزايدًا مرض الكبد الدهني غير الكحولي، أو NAFLD، وشكله الأشد، التهاب الكبد الدهني غير الكحولي، المعروف باسم NASH. وينطوي كلاهما على تراكم الدهون في نسيج الكبد، غالبًا بالتزامن مع السمنة وداء السكري من النوع الثاني، كما أن كليهما يزداد شيوعًا مع ارتفاع معدلات هذه الحالات في جميع أنحاء العالم. وما يجعل NAFLD وNASH جديرين بالملاحظة بصفة خاصة هو أنهما قد يؤديان إلى HCC حتى لدى أشخاص لم يتطور لديهم تشمع كامل، خلافًا لمعظم الأسباب الأخرى. وتكتسب هذه المعلومة أهمية في قرارات الفحص، لأن خطر الإصابة بسرطان الكبد لا يمكن استبعاده دائمًا لمجرد عدم تشخيص تشمع الكبد.

ويحمل التهاب الكبد B ميزة لا تتوافر في الأسباب الأخرى: إذ يمكن الوقاية منه بواسطة اللقاح. فقد وجدت دراسة بارزة تابعت أطفالًا تلقوا اللقاح في تايوان، حيث كان الفيروس شائعًا للغاية في السابق، أن تطبيق برنامج وطني للتطعيم ضد التهاب الكبد B تلاه انخفاض ملحوظ في معدلات سرطان الكبد لدى الأطفال. وكانت هذه من المرات الأولى التي ثبت فيها أن لقاحًا ضد عدوى ما يمكن أن يخفض معدلات السرطان في العالم الحقيقي. ولا تزال هذه الدراسة مثالًا مرجعيًا على الكيفية التي يمكن أن تؤدي بها الوقاية في مرحلة مبكرة، أي على مستوى العدوى، إلى انخفاض تشخيصات السرطان في نهاية المطاف.

ما الذي يحدث داخل الخلية؟

إلى جانب هذه الأسباب الخارجية، يتميز HCC بمجموعة مميزة نسبيًا من التغيرات الجينية الداخلية. وأكثرها شيوعًا يتعلق بجين يُسمى TERT، وتحديدًا في منطقة تُعرف باسم المُحفّز، وهو "مفتاح التشغيل" الجيني الذي يتحكم في مدى نشاط الجين. وتجعل الطفرات في هذه المنطقة جين TERT نشطًا بدرجة غير معتادة، ما يحافظ على قدرة الخلايا على الانقسام إلى ما لا نهاية بدلًا من أن تتقدم في العمر وتتوقف، وهي سمة تحتاج إليها الخلايا السرطانية عمومًا لكي تواصل النمو. وبالتزامن مع تغيرات TERT، تؤثر طفرات متكررة أخرى في جينات تكبح نمو الخلايا عادةً أو تدير كيفية استجابة الخلايا للإشارات الداخلية. ويساعد فقدان هذا الكبح الورم على الترسخ والتمدد. ولا تظهر هذه التغيرات الجينية بين ليلة وضحاها، بل تتراكم تدريجيًا، وهو ما يتوافق مع تطور HCC عادةً على مدى سنوات من أذى الكبد المزمن، وليس بصورة مفاجئة.

لماذا لا يزال اكتشافه مبكرًا صعبًا؟

نادراً ما تسبب أورام الكبد في مراحلها المبكرة أعراضًا، ولذلك يعتمد اكتشافها على البحث عنها بنشاط لدى الأشخاص المعروف أنهم معرضون للخطر، ولا سيما المصابين بتشمع الكبد. وأكثر تحاليل الدم استخدامًا هو بروتين ألفا الجنيني، أو AFP، وهو بروتين يرتفع أحيانًا عند وجود سرطان الكبد. ويتميز AFP بانخفاض تكلفته وتوافره على نطاق واسع، لكنه لا يكتشف نسبة مهمة من الأورام المبكرة، وقد يرتفع أيضًا لأسباب لا علاقة لها بالسرطان، ما يحد من إمكانية الاعتماد عليه وحده.

وبسبب هذه القيود، يُقرن AFP عادةً بفحوصات الموجات فوق الصوتية المنتظمة للكبد لدى المصابين بتشمع الكبد. وقد وجدت الأدلة التي جمعت نتائج دراسات متعددة للترصد أن المراقبة المنتظمة بالموجات فوق الصوتية، مع AFP أو من دونه، ترتبط باكتشاف الأورام في مرحلة أبكر، وقد تحسن البقاء مقارنةً بعدم إجراء أي مراقبة على الإطلاق. ولا تكون الفائدة مضمونة لكل مريض، كما أن الترصد يحقق أفضل نتائجه عندما يكون عادة مستمرة لا فحصًا يُجرى مرة واحدة. ومع ذلك، فإنه يمثل، بالنسبة إلى الأشخاص الذين يعيشون أصلًا مع تشمع الكبد، إحدى الأدوات الأكثر قابلية للتطبيق قبل ظهور الأعراض.

علاج سرطان الكبد: مواءمة النهج مع المرحلة

لأن HCC ينشأ عادةً في كبد متضرر أصلًا، يجب أن توازن قرارات العلاج بين أمرين: الورم نفسه، ومقدار وظيفة الكبد السليمة المتبقية. وهذا يجعل رعاية سرطان الكبد تعتمد بدرجة غير معتادة على صحة الكبد العامة لدى الشخص، وليس على السرطان وحده. وبالنسبة إلى المرضى المصابين بمرض في مرحلة مبكرة وتشمع ملحوظ، يمكن لاستئصال الكبد المريض بالكامل من خلال زراعة الكبد أن يعالج المشكلتين معًا.

وجدت دراسة بارزة أن المرضى الذين جرى اختيارهم وفق حدود محددة لحجم الورم وعدده، والمعروفة الآن باسم معايير ميلانو، حققوا بقاءً طويل الأمد مواتيًا بعد الزراعة. وكانت نتائجهم مماثلة لنتائج متلقي زراعة الكبد الذين لم يكونوا مصابين بالسرطان أصلًا. وقد أعادت هذه النتيجة، التي توصل إليها Mazzaferro وزملاؤه، تشكيل طريقة تحديد أهلية المرضى للزراعة، ولا تزال أساس اختيار المرضى حتى اليوم.

أما بالنسبة إلى الأورام التي لا يمكن استئصالها جراحيًا، لكنها لم تنتشر خارج الكبد، فهناك إجراء يسمى الانصمام الكيميائي عبر الشرايين، أو TACE. إذ يوصل العلاج الكيميائي مباشرة إلى الأوعية الدموية التي تغذي الورم، مع قطع إمداده بالدم. ووجدت تجربة عشوائية قارنت هذا النهج بالرعاية التي تركز على الأعراض وحدها ميزة واضحة في البقاء لدى مرضى مختارين، ما رسخ TACE كخيار قياسي للمرض في المرحلة المتوسطة.

عندما ينتشر السرطان خارج الكبد، أو عندما لا تعود الجراحة والعلاجات الموضعية خيارين متاحين، يصبح العلاج الدوائي الجهازي أساس العلاج. ويثبط Sorafenib عدة بروتينات مرتبطة بإشارات النمو في الوقت نفسه. وكان أول علاج جهازي يثبت أنه يطيل البقاء لدى المصابين بـ HCC المتقدم، وهي نتيجة فتحت الباب أمام العلاج الدوائي لسرطان كان يُعتقد سابقًا أن خياراته لا تتجاوز الإجراءات الموضعية. وفي الآونة الأخيرة، أصبحت الأدوية التي تعمل من خلال الجهاز المناعي، والمعروفة عمومًا باسم مثبطات نقاط التفتيش المناعية، جزءًا من المشهد العلاجي للمرض المتقدم. وهي تعكس تحولًا أوسع نحو مساعدة الجهاز المناعي على التعرف إلى الأورام، بدلًا من مهاجمة الورم مباشرةً بالعلاج الكيميائي. ويعتمد اختيار العلاج في النهاية على مرحلة الورم، ووظيفة الكبد، والصحة العامة، وهي قرارات يتخذها فريق متخصص بصورة فردية، وليس وفق صيغة ثابتة.

ما الذي تخبرنا به الأدلة؟

يتمثل الخيط المشترك بين أسباب HCC وخصائصه الجينية وعلاجه في التاريخ الخاص بإصابة الكبد. فالعدوى الفيروسية والكحول والمرض الأيضي تؤدي جميعًا إلى المسار نفسه المتمثل في الضرر المزمن، والإصلاح المتكرر، ثم الأخطاء الجينية التي تتيح للورم أن يترسخ. وهذا المسار المشترك هو أيضًا سبب امتلاك الوقاية إمكانات كبيرة جدًا. فالتطعيم ضد التهاب الكبد، وعلاج العدوى الفيروسية الموجودة، والسيطرة على المرض الأيضي، كلها تتدخل في مراحل مبكرة من المسار، رغم أن أيًا منها لا يستطيع التراجع عن سرطان تشكل بالفعل.

ولا يزال الاكتشاف صعبًا فعلًا، إذ إن الأدوات المتاحة اليوم، رغم فائدتها، لا تزال تفوّت بعض الحالات أو تثير إنذارات كاذبة. وقد انتقل العلاج خلال جيل واحد من عدم وجود خيارات فعليًا للمرض المتقدم إلى مجموعة متدرجة من الأساليب التي تتوافق مع مرحلة المرض ووظيفة الكبد. أما الأمر الذي لم يُحسم بعد فهو أفضل طريقة لاكتشاف وعلاج العدد المتزايد من الحالات المرتبطة بمرض الكبد الدهني لدى أشخاص لا يعانون من تشمع الكبد. وهذا نمط لا يزال المجال الطبي يعمل على فهمه بصورة كاملة.