لماذا تكون بعض الأورام «باردة» تجاه جهاز المناعة، وماذا يعني ذلك للعلاج؟

الورم ليس مجرد كتلة من الخلايا السرطانية. فهو يقع داخل مزيج من الأوعية الدموية والأنسجة الضامة والخلايا المناعية، يطلق عليه الباحثون اسم البيئة الدقيقة للورم. ويتضح أن عدد الخلايا المناعية الموجودة داخل هذه البيئة، ولا سيما نوع يُسمى الخلايا التائية، يؤثر بدرجة كبيرة في سلوك السرطان ومدى استجابته للعلاج.

يصنف أطباء الأورام الأورام حاليًا، على نحو تقريبي، إلى مجموعتين استنادًا إلى وجود الخلايا المناعية فيها. يكون الورم «الساخن» ممتلئًا بالخلايا التائية التي دخلت إليه بالفعل، وتكون مستعدة للعمل إذا أُتيحت لها الفرصة. أما الورم «البارد» فيحتوي على عدد قليل جدًا من هذه الخلايا أو لا يحتوي عليها. ولا تعني البرودة أن الورم أقل خطورة، بل تعني أن رؤيته من جانب جهاز المناعة، وبعض الأدوية، تصبح أكثر صعوبة.

ما الذي تصفه فعليًا تسميتا الورم الساخن والبارد؟

تأتي تسمية «الساخن/البارد» من مدى كثافة ارتشاح الورم بالخلايا التائية السامة للخلايا، وهي خلايا مناعية قادرة على قتل الخلايا غير الطبيعية مباشرة. ويصنف هذا الإطار الأورام بحسب نشاطها المناعي، وليس بحسب العضو الذي نشأت فيه. فقد ينتمي ورمان من العضو نفسه، بل وحتى من المريض نفسه، إلى فئتين مختلفتين.

تنبأ موقع الخلايا المناعية بالنتائج قبل ظهور العلاج المناعي بنقاط التفتيش

قبل وقت طويل من شيوع العلاج المناعي بتثبيط نقاط التفتيش، لاحظ الباحثون أن كمية الخلايا المناعية داخل الورم وموقعها كانا يتنبآن بمآل المريض. فقد وجدت دراسة بارزة عن سرطان القولون والمستقيم، قادها جيروم غالون، أن كثافة الخلايا المناعية ونوعها وموقعها داخل الورم تتنبأ بالنتيجة السريرية، وأحيانًا بدرجة موثوقية أكبر من التصنيف المرحلي التقليدي. وأصبح ذلك العمل أساسًا لنظام تقييم يسمى Immunoscore، يصنف الأورام بحسب مدى تغلغل الخلايا التائية فيها، من الحافة الخارجية إلى المركز. ويميل الورم الذي تنتشر فيه الخلايا التائية بكثافة في جميع أجزائه إلى سلوك أقل عدوانية، بغض النظر عن مدى تقدمه الظاهر في صور التصوير.

لماذا يحتاج العلاج المناعي بتثبيط نقاط التفتيش إلى شيء يعمل عليه؟

لا تُنشئ مثبطات نقاط التفتيش المناعية استجابة مناعية من العدم، بل تحرر المكابح التي كانت تمنع الخلايا التائية الموجودة أصلًا من الهجوم. ولهذا تميل الأورام التي تحتوي مسبقًا على ارتشاح بالخلايا التائية إلى الاستجابة لهذا النوع من الأدوية بدرجة أفضل من الأورام الخالية من النشاط المناعي. فتح المكابح لا يفيد كثيرًا إذا لم يكن هناك محرك يعمل من الأساس.

يرتبط أحد أسباب احتواء بعض الأورام على عدد أكبر من الخلايا التائية منذ البداية بعدد الطفرات التي تحملها. فتتراكم التغيرات الجينية في الخلايا السرطانية أثناء نموها، وينتج بعض هذه التغيرات بروتينات غير طبيعية تُسمى المستضدات الجديدة، وهي أجزاء يمكن لجهاز المناعة التعرف عليها باعتبارها غريبة. وتميل الأورام ذات العبء الطفري الأعلى إلى إنتاج عدد أكبر من المستضدات الجديدة، ما يمنح الخلايا التائية مزيدًا من الأهداف التي يمكنها التعلق بها. وقد ربطت الأبحاث في سرطان الرئة غير صغير الخلايا بين ارتفاع العبء الطفري وتحسن الاستجابة لحجب PD-1، ما يشير إلى أن الملف الجيني الأكثر اضطرابًا قد يترجم إلى قدرة أكبر على لفت انتباه جهاز المناعة. لكن هذه العلاقة ليست مطلقة في جميع أنواع السرطان، إلا أنها تساعد في تفسير جزء من أسباب اتخاذ بعض الأورام نمطًا «ساخنًا».

كيف يمكن للورم أن يمنع الخلايا المناعية من الدخول إليه بفعالية؟

لا يُعد انخفاض عدد الطفرات الطريق الوحيد إلى الورم البارد. فبعض الأورام يطرد الخلايا التائية بفعالية حتى عندما تكون المستضدات الجديدة متاحة. وفي سرطان الجلد الميلانيني، وجد الباحثون أن تنشيط مسار إشارات داخلي يُعرف باسم WNT/β-catenin أدى إلى توقف الخلايا الورمية عن إنتاج الإشارات التي تجذب الخلايا التائية إلى الداخل عادةً. وعلى الرغم من وجود علامات يمكن التعرف عليها، منعت هذه الأورام جهاز المناعة من العثور عليها أصلًا، وهي مشكلة تختلف عن مجرد عدم وجود شيء يستحق العثور عليه.

ويمكن أن تؤدي عدة مسارات أخرى إلى النتيجة الباردة نفسها. فقد تفشل الخلية الورمية في عرض محتوياتها الداخلية عبر علامات سطحية تُسمى جزيئات MHC، فتبدو فعليًا بلا علامات أمام الخلايا التائية التي تقوم بدوريات. وقد تتوقف عن إطلاق الإشارات الكيميائية التي تستدعي الخلايا التائية نحوها عادةً. كما قد تتشكل أنسجة كثيفة شبيهة بالندبات لتكوّن جدارًا ماديًا حول الورم، فتمنع الدخول حتى عندما تكون الخلايا المناعية قريبة. ويمكن لبعض الخلايا المناعية أن تعمل ضد مدافعي الورم أنفسهم، بما في ذلك بعض الخلايا التي تتمثل مهمتها الطبيعية في تهدئة النشاط المناعي بعد إنجاز عمله، ومجموعة أخرى تثبط الاستجابات المناعية على نطاق أوسع. وقد يكون الورم الواحد باردًا لعدة أسباب من هذه الأسباب في الوقت نفسه، وهذا جزء من سبب عدم نجاح حل واحد مع كل ورم بارد.

السرطانات التي تميل إلى اتخاذ نمط بارد

تكون بعض أنواع السرطان باردة أكثر من غيرها. فعادةً ما يحمل السرطان الغدي القنوي البنكرياسي، وهو الشكل الأكثر شيوعًا من سرطان البنكرياس، عبئًا طفريًا منخفضًا نسبيًا، ويحيط به طبقة كثيفة مثبطة للمناعة من الأنسجة الداعمة. وتجتمع هذه السمات لتجعله أحد أوضح أمثلة الورم البارد، كما أنه يستجيب عمومًا بشكل ضعيف لمثبطات نقاط التفتيش المستخدمة وحدها. ومن المثير للاهتمام أن الأبحاث التي تناولت الناجين على المدى الطويل من سرطان البنكرياس وجدت أن أورامهم كانت تحمل أحيانًا مستضدات جديدة مميزة وعالية الجودة على نحو غير معتاد، ما يشير إلى أن التعرف المناعي ممكن هناك أيضًا، لكنه غير شائع.

ويُظهر سرطان البروستاتا النقيلي نمطًا مشابهًا لكنه مختلف. إذ يميل إلى احتواء ارتشاح منخفض بالخلايا التائية، إلى جانب بيئة مناعية تعمل بفعالية ضد الهجوم، ما يساعد على تفسير محدودية نجاح العلاج المناعي بتثبيط نقاط التفتيش فيه، رغم نجاحه في سرطانات أخرى.

طيف متدرج، وليس مفتاحًا للتشغيل والإيقاف

تصف تسميتا الساخن والبارد طرفي نطاق متدرج، وليستا صندوقين ثابتين. وتقع أورام كثيرة في منطقة ما بينهما. ويقسم أحد الأطر المستخدمة على نطاق واسع الأورام إلى أربع مجموعات: أورام ساخنة تحتوي على خلايا تائية في جميع أجزائها؛ وأورام تتجمع فيها الخلايا التائية عند حافة الورم لكنها لا تستطيع الدخول؛ وأورام توجد فيها الخلايا التائية لكنها معطلة؛ وأورام باردة فعلًا لا تكاد تحتوي على أي وجود مناعي. ويهم هذا التمييز عند تصميم العلاج، لأن الورم الذي تكون فيه الخلايا التائية عالقة عند الحدود يحتاج إلى نهج مختلف عن ورم لا تصل إليه الخلايا التائية أصلًا.

هل يمكن جعل الورم البارد ساخنًا؟

إذا كانت البرودة تنشأ عن آليات متعددة، فمن المرجح أن جعل الورم أكثر استجابة مناعيًا يتطلب أكثر من أداة واحدة. ويختبر الباحثون توليفات علاجية تشمل: العلاج الإشعاعي، الذي يمكن أن يُلحق الضرر بالخلايا الورمية بطرق تطلق مستضدات جديدة وتجذب انتباه جهاز المناعة؛ والفيروسات الحالّة للأورام، التي تصيب الخلايا الورمية وتقتلها بينما تشير إلى أن المنطقة تتعرض لهجوم؛ والعلاج المناعي المقترن بالعلاج الكيميائي أو الأدوية الموجّهة، بحيث يُختار كل منها لمعالجة عائق مختلف. ولم تصبح أي من هذه التوليفات علاجًا قياسيًا لمعظم أنواع الأورام الباردة. وما زالت مجالات نشطة للبحث السريري، وليست خيارات روتينية.

ولا يعني تصنيف السرطان على أنه بارد أنه غير قابل للعلاج. فالجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والعديد من العلاجات الموجّهة تعمل عبر آليات لا تعتمد إطلاقًا على ارتشاح الخلايا المناعية. ويشرح إطار الساخن/البارد جزءًا واحدًا من أسباب نجاح العلاج المناعي في بعض السرطانات وصعوبته في سرطانات أخرى. لكنه ليس حكمًا على خيارات علاج المريض إجمالًا، وينبغي أن يفسر طبيب الأورام أي تصنيف فردي إلى جانب بقية بيولوجيا الورم.