لماذا لا يُعدّ سرطان الرئة مرضًا واحدًا، وماذا يعني ذلك للعلاج؟

يتسبب سرطان الرئة في وفيات سرطانية حول العالم أكثر من أي نوع آخر، وذلك في جميع المناطق التي شملتها الدراسة تقريبًا. وترتبط أنماط مدى شيوعه ومدى فتكه ارتباطًا وثيقًا بمدى انتشار التدخين في مجتمع معين خلال العقود الماضية. وهذه العلاقة ليست مصادفة، بل تعكس واحدة من أفضل العلاقات الموثقة في أبحاث السرطان بأكملها.

مرض شكّله سبب مهيمن واحد يمكن الوقاية منه

لم تتبلور الأدلة ضد تدخين السجائر بين ليلة وضحاها، بل بُنيت على مدى عقود. ففي دراسة رائدة أطلقها ريتشارد دول وأوستن برادفورد هيل في أوائل خمسينيات القرن العشرين، جرت متابعة أطباء بريطانيين لسنوات، مع مقارنة المدخنين بغير المدخنين. وأكدت متابعة استمرت خمسين عامًا للمجموعة نفسها ما أشارت إليه البيانات المبكرة: فقد توفي المدخنون بسرطان الرئة بمعدلات أعلى بكثير من غير المدخنين، وكلما طالت مدة تدخين الشخص، ارتفع خطر إصابته.

ووجدت الأبحاث طويلة الأمد نفسها أمرًا مهمًا بالقدر ذاته للأشخاص الذين يعيشون اليوم. فالإقلاع عن التدخين، في أي عمر تقريبًا، يخفض بشكل قابل للقياس خطر الإصابة بسرطان الرئة لاحقًا. كما يحسن فرص البقاء على قيد الحياة لدى الأشخاص الذين شُخّصوا بالمرض بالفعل. ولا ينخفض الخطر إلى الصفر فورًا، ولا يعود مطلقًا بالكامل إلى مستوى شخص لم يدخن طوال حياته. لكن فائدة الإقلاع حقيقية، وتزداد كلما طالت مدة بقاء الشخص بعيدًا عن التدخين.

وهذا لا يعني أن سرطان الرئة يصيب المدخنين فقط، أو أن كل مدخن سيصاب بسرطان الرئة. فهناك عوامل تعرض أخرى وعوامل جينية تؤدي دورًا أيضًا. لكن بين جميع العوامل المعروفة، يظل دخان التبغ، بفارق كبير، أكبر محرك منفرد للحالات حول العالم.

مرضان مختلفان يشتركان في اسم واحد

«سرطان الرئة» هو في الواقع مصطلح شامل. فالغالبية العظمى من الحالات، أي نحو 80 إلى 85 بالمئة، تندرج ضمن فئة تُسمى سرطان الرئة غير صغير الخلايا، أو NSCLC. وتشمل هذه الفئة عدة أنماط فرعية، وتميل إلى النمو والانتشار بوتيرة أبطأ نسبيًا. أما الحالات المتبقية فهي سرطان الرئة صغير الخلايا، أو SCLC، وهو شكل أقل شيوعًا لكنه أكثر عدوانية بكثير، ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بالتدخين ويميل إلى الانتشار مبكرًا.

ولا يقتصر هذا التمييز على الجانب الأكاديمي. فقد أظهر التنميط الجيني واسع النطاق لسرطان الرئة صغير الخلايا أنه يحمل نمطًا مختلفًا من تغيرات DNA مقارنةً بـ NSCLC، ما يساعد على تفسير سبب اختلاف سلوك المرضين بهذا الشكل، وسبب تعامل الأطباء معهما باستراتيجيات علاجية مختلفة. وتحديد نوع السرطان لدى المريض يشكل تقريبًا كل قرار يأتي بعد ذلك.

المفاتيح الجينية الكامنة وراء نمو الورم

داخل NSCLC، تتشعب الصورة أكثر عند النظر إلى الجينات التي تقود كل ورم. تحمل بعض الأورام تغيرًا في جين يسمى EGFR، والذي يساعد الخلايا عادةً على استقبال إشارات النمو. وتظل النسخة الطافرة منه عالقة في وضع «التشغيل»، ما يدفع الخلية إلى مواصلة الانقسام. وفي عام 2004، اكتشف الباحثون أن الأورام التي تحمل هذه الطفرة تستجيب بقوة لدواء يسمى gefitinib، الذي يحجب الإشارة المعطوبة. وكان ذلك من أوائل العروض المؤثرة على إمكانية استخدام البصمة الجينية للورم للتنبؤ بالدواء الذي سينجح.

وتحمل مجموعة فرعية مختلفة من NSCLC أمرًا أكثر غرابة: اندماج جينين معًا في جين واحد، ما ينشئ إشارة نمو نشطة باستمرار. وقد حدد فريق بحث ياباني بقيادة هيرويوكي مانّو هذا الاندماج، المعروف باسم EML4-ALK، في عام 2007. وكما هو الحال مع طفرات EGFR، يحدد هذا الاندماج مجموعة متميزة من المرضى يمكن لأورامهم أن تستجيب لأدوية صُممت خصيصًا لحجب هذا الاندماج.

وتعد طفرات KRAS أكثر شيوعًا، لكنها كانت تاريخيًا أصعب من حيث استهدافها بالأدوية. إذ يقع بروتين KRAS في نقطة محورية من آلية إرسال إشارات النمو في الخلية، وقد جعل تركيبه استهدافه مباشرةً شبه مستحيل لعقود. ومنذ ذلك الحين، أظهرت الأبحاث أن أورام الرئة الحاملة لطفرة KRAS ليست متشابهة كلها أيضًا. فهي تنقسم إلى مجموعات فرعية أخرى ذات بيولوجيا مختلفة، وأنماط مختلفة من النشاط المناعي، ونقاط ضعف مختلفة؛ وهو اكتشاف فتح مسارات جديدة نحو علاج طفرة كان يُعتقد ذات مرة أنه لا يمكن استهدافها.

مواءمة الأدوية مع الملف الجيني للورم

لم تنتهِ قصة EGFR مع الجيل الأول من الأدوية. فكثيرًا ما تطور الأورام طفرات جديدة تتيح لها الإفلات من مثبطات EGFR المبكرة، ولذلك طوّر الباحثون أدوية أحدث صُممت للتغلب على مسار الإفلات هذا. ووجدت تجربة سريرية كبيرة أن osimertinib، وهو مثبط EGFR من الجيل الثالث، حسّن النتائج مقارنةً بأدوية EGFR الأقدم عند استخدامه علاجًا أوليًا في حالات NSCLC الحاملة لطفرة EGFR. والدرس المستفاد من كلا الفصلين في قصة EGFR هو نفسه: لا تعمل الأدوية الموجهة إلا في الأورام التي تحمل التغير الجيني المطابق، والذي يُحدَّد من خلال الاختبار لا التخمين.

تعليم الجهاز المناعي رؤية الورم

تتجاوز استراتيجية أخرى جينات الورم إلى حد كبير، إذ تعمل بدلًا من ذلك من خلال الجهاز المناعي. ويمكن للخلايا السرطانية استغلال نقطة تفتيش جزيئية تسمى مسار PD-1/PD-L1، والذي يمنع الخلايا المناعية عادةً من مهاجمة أنسجة الجسم السليمة، فتلوّح الخلايا السرطانية، بصورة أساسية، براية تخبر الخلايا المناعية القريبة بالتراجع. وتحرر الأدوية التي تحجب هذا المسار الخلايا المناعية كي تتعرف إلى الورم وتهاجمه مجددًا.　وأظهرت التجارب المبكرة أن هذه الأجسام المضادة يمكن أن تُحدث استجابات مستمرة في عدة أنواع من السرطان، بما في ذلك سرطان الرئة. ووجدت تجربة لاحقة أُجريت خصيصًا على حالات NSCLC المتقدمة أن pembrolizumab، وهو أحد هذه الأدوية الحاجبة لنقاط التفتيش، حسّن البقاء على قيد الحياة مقارنةً بالعلاج الكيميائي القياسي، ولا سيما في الأورام التي تحتوي على مستويات مرتفعة من بروتين PD-L1 على سطحها. ويساعد مستوى PD-L1، الذي يُقاس من خلال خزعة من الورم، الآن في تحديد من يُرجح أن يستفيد أكثر.

لماذا تواصل الأورام إيجاد طرق للالتفاف على العلاج؟

حتى العلاجات الملائمة جيدًا تميل إلى التوقف عن العمل في نهاية المطاف، ويكمن سبب رئيسي لذلك داخل الورم نفسه. فقد أظهر التتبع التفصيلي لأورام NSCLC أن الورم الواحد نادرًا ما يتكون من خلايا متطابقة. بل يحتوي بدلًا من ذلك على مجموعات متعددة من الخلايا المختلفة جينيًا، تنمو جنبًا إلى جنب؛ وهي ظاهرة تسمى عدم التجانس داخل الورم. ويمكن تصور الأمر على أنه ليس خصمًا واحدًا، بل حشدًا، إذ قد يقضي الدواء على معظمه لكنه يترك عددًا قليلًا من الأعضاء المقاومة.

وقد تحمل تلك الجيوب الباقية من الخلايا طفرات تجعلها مقاومة طبيعيًا للدواء المستخدم. ومن ثم يعمل العلاج كمرشح، فيزيل الخلايا الحساسة بينما يسمح للخلايا المقاومة بالتكاثر والاستيلاء على الورم في نهاية المطاف. ويساعد هذا التطور النَّسِيلي، الذي لوحظ مباشرةً أثناء تتبع الأورام بمرور الوقت، في تفسير شيوع الانتكاس بعد علاج ناجح في البداية، وسبب تزايد مراقبة أطباء الأورام للطفرات الجديدة مع تقدم العلاج، بدلًا من افتراض استمرار الملاءمة الأولية إلى أجل غير محدد.

تظل الوقاية والكشف المبكر الأهم

رغم كل التقدم في فهم جينات سرطان الرئة، تظل الوسيلة الأوضح لتقليل الوفيات هي الأقدم: عدم التدخين، والإقلاع عنه إذا كنت تدخن. وبالنسبة إلى الأشخاص الذين يُعدّون من الفئات عالية الخطورة بسبب العمر وطول تاريخ التدخين، يوفر التصوير المقطعي المحوسب منخفض الجرعة وسيلة للبحث عن سرطان الرئة قبل ظهور الأعراض، باستخدام فحص بجرعة إشعاعية أقل من التصوير المقطعي المحوسب القياسي. ويعتمد تحديد ما إذا كان ينبغي إجراء هذا النوع من الفحص ووتيرته على عوامل الخطر الفردية، وهو قرار يُفضل اتخاذه مع مقدم رعاية صحية، وليس وفق توصية واحدة تناسب الجميع.

خلال السنوات السبعين الماضية، انتقلت أبحاث سرطان الرئة من ملاحظة واحدة قوية بشأن السجائر إلى خريطة متزايدة التفصيل للسمات الجينية والمناعية التي تميز ورمًا عن آخر. ولم تُبسّط هذه الخريطة المرض. بل كشفت، إن صح التعبير، عن عدد النسخ المختلفة من «سرطان الرئة» التي توجد تحت اسم واحد، ولكل منها نقاط ضعفها وطرقها الخاصة في التكيف عند مواجهتها.