لماذا يقاوم سرطان البنكرياس العلاج المناعي بينما تستجيب سرطانات أخرى؟

غيّرت مثبطات نقاط التفتيش المناعية ما كان الأطباء قادرين على إخبار المرضى المصابين بالميلانوما المتقدمة أو سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. ففي التجارب السريرية، حققت أعداد مهمة من المرضى المصابين بهذه السرطانات استجابات مستمرة للأدوية التي ترفع المكابح عن الجهاز المناعي. لكن سرطان البنكرياس لم يشارك في هذا النجاح. فقد حققت الفئة نفسها من الأدوية، عند اختبارها بالطريقة نفسها، فائدة محدودة ومتفرقة، وغالبًا ما كانت قصيرة الأمد. ويكشف فهم السبب أمرًا مهمًا حول كيفية اختباء الأورام من الجهاز المناعي وتعطيله له بنشاط.

ورم يكاد الجهاز المناعي لا يلاحظه

يبدأ أحد الأسباب من DNA الورم. تتراكم الطفرات في الخلايا السرطانية مع نموها، وتنتج بعض هذه الطفرات بروتينات غير طبيعية تُسمى المستضدات الجديدة، وهي أجزاء تبدو غريبة بما يكفي لكي يلاحظها الجهاز المناعي ويهاجمها. وكلما حمل الورم عددًا أكبر من الطفرات، وهو مقياس يُعرف بعبء الطفرات الورمية، زاد ميله إلى عرض هذه العلامات الشبيهة بالأجسام الغريبة. وعادةً ما يحمل الميلانوما وسرطان الرئة، اللذان يتأثران غالبًا بالتعرض للشمس أو لدخان التبغ، أعدادًا كبيرة من الطفرات. أما السرطان الغدي القنوي البنكرياسي، وهو الشكل الأكثر شيوعًا من سرطان البنكرياس، فلا يحملها عادةً؛ إذ تضعه الأبحاث التي تقارن أنماط الطفرات بين أنواع السرطان عند الطرف المنخفض، مع عدد أقل تبعًا لذلك من المستضدات الجديدة التي تستطيع الخلايا المناعية التعرف إليها.

ويتوافق هذا الاختلاف في عدد الطفرات مع اختلاف في الاستجابة للأدوية. فعبر أنواع عديدة من السرطان، تميل الأورام ذات العبء الطفري الأعلى إلى الاستجابة بصورة أفضل لحجب PD-1، وهي الاستراتيجية التي تقوم عليها كثير من مثبطات نقاط التفتيش. ويميل سرطان البنكرياس إلى الوقوع عند الطرف المنخفض في كلا المقياسين: طفرات أقل، ومعدلات استجابة كانت تاريخيًا من بين الأدنى لهذا النهج.

اختبار الأدوية: نتيجة مخيبة للآمال

وقد تأكد هذا التوقع في العيادة. فقد أسفرت تجربة مبكرة لمثبط واحد لنقاط التفتيش يستهدف CTLA-4، اختُبر لدى مرضى مصابين بسرطان البنكرياس المتقدم، عن فائدة ضئيلة للمجموعة ككل. وكان ذلك على النقيض بوضوح من النتائج التي بدأت تظهر مع الأدوية التي تستهدف PD-1 في الميلانوما وسرطان الرئة، حيث حققت أعداد مهمة من المرضى استجابات مستمرة. وأشار هذا التفاوت إلى أن سرطان البنكرياس ليس مجرد نسخة أبطأ من المرض نفسه، بل يمثل حالة مناعية مختلفة جوهريًا.

جدار مادي مبني من نسيج شبيه بالندبات

لكن انخفاض عدد الطفرات ليس سوى جزء من القصة. فكثير من أورام البنكرياس تحيط بنفسها أيضًا بطبقة سميكة بصورة غير معتادة من النسيج الليفي الشبيه بالندبات، تُعرف باسم السدى التليفي التفاعلي. وقد يشكل هذا النسيج معظم الكتلة الإجمالية للورم، متجاوزًا في وزنه الخلايا السرطانية نفسها في كثير من الأحيان. وأظهرت الأبحاث المخبرية التي تتبعت هذا السدى أنه كثيف بما يكفي لضغط الأوعية الدموية ماديًا، ما يعيق إمداد الدم ويجعل وصول الخلايا المناعية أو الأدوية إلى الورم أكثر صعوبة. وهو يتصرف بدرجة أقل كجدار له باب، وبدرجة أكبر كحشد مكتظ يتعين على الخلية أن تشق طريقها عبره.

وصول الخلايا المناعية غير المناسبة

حتى عندما تصل الخلايا المناعية إلى ورم البنكرياس، فإنها غالبًا ما تكون من النوع غير المناسب. فقد وجدت دراسات توصيف أورام البنكرياس أنها مكتظة بخلايا تثبط الهجوم المناعي بدلًا من تنفيذه: خلايا بلعمية أُعيدت برمجتها لدعم الورم بدلًا من مهاجمته، وخلايا متخصصة مشتقة من نخاع العظم ومهيأة لتخفيف الاستجابات المناعية، وخلايا T تنظيمية تتمثل وظيفتها الطبيعية في كبح الجهاز المناعي، لكنها تُوجَّه هنا لحماية السرطان بدلًا من ذلك. أما الخلايا التائية السامة للخلايا، وهي الخلايا القادرة فعليًا على قتل الخلايا الورمية، فهي قليلة نسبيًا. ويصف الباحثون هذا النمط بأنه ورم «بارد»، هادئ مناعيًا، على النقيض من الأورام «الساخنة» التي تتغلغل فيها الخلايا المناعية بكثافة، وهي الأكثر شيوعًا في الميلانوما، حيث تميل مثبطات نقاط التفتيش إلى تحقيق أفضل نتائجها.

أرومات ليفية تدفع الخلايا التائية بعيدًا

السدى ليس مجرد هيكل داعم خامل. فالخلايا التي تساعد على بنائه، أي الأرومات الليفية المرتبطة بالسرطان، ترسل إشارات نشطة لإبقاء الخلايا التائية بعيدة. وقد وجدت الدراسات المخبرية أن هذه الأرومات الليفية تطلق رسولًا كيميائيًا يُسمى CXCL12، يبدو أنه يوجّه الخلايا التائية نحو حواف الورم بدلًا من السماح لها بدخوله. وفي نماذج الفئران، أدى حجب هذه الإشارة الوحيدة إلى جعل مثبط نقاط التفتيش الذي يستهدف PD-L1 أكثر فعالية بكثير مما كان عليه بمفرده. وما إذا كان بالإمكان حجب الإشارة نفسها بأمان وفعالية لدى البشر فلا يزال سؤالًا مفتوحًا، لكنها تشير إلى أن السدى مشارك نشط في المقاومة، وليس مجرد حاجز سلبي.

عندما تتغلب البيولوجيا على الموقع: الاستثناءات

لا تتصرف كل أورام البنكرياس بهذه الطريقة، والاستثناءات مفيدة في فهم ذلك. فهناك مجموعة فرعية صغيرة من سرطانات البنكرياس تحمل خللًا في إصلاح عدم التطابق في DNA، وهو النظام الذي يصحح أخطاء النسخ عادةً عند انقسام الخلايا. وتتراكم الطفرات بسرعة في الأورام التي تحمل هذا الخلل، وتنتج أعدادًا كبيرة من المستضدات الجديدة. وتُظهر بيانات التجارب السريرية أن الأورام المصابة بخلل في إصلاح عدم التطابق، بما في ذلك سرطان البنكرياس، يمكن أن تستجيب بقوة لحجب PD-1 بغض النظر عن العضو الذي نشأت فيه. وتعيد هذه النتيجة صياغة السؤال: فقد تكون مقاومة سرطان البنكرياس أقل ارتباطًا بالبنكرياس نفسه، وأكثر ارتباطًا بالبيولوجيا التي يمتلكها ورم معين بالصدفة.

وقد تكون الجودة مهمة بقدر الكمية. فقد وجد التحليل الجينومي للناجين على المدى الطويل من سرطان البنكرياس، وهو عمل ارتبط بمجموعة أبحاث Vinod Balachandran، أن أورامهم حملت مستضدات جديدة ذات خصائص جزيئية مميزة مرتبطة بتعرّف مناعي أقوى. وقد لا يتعلق الأمر ببساطة بعدد البروتينات غير الطبيعية التي ينتجها الورم، بل بمدى إقناع مظهر هذه البروتينات للجهاز المناعي بأنها أجسام غريبة.

محاولة تغيير ساحة المعركة

شكّلت هذه النتائج استراتيجيات تجريبية تهدف إلى جعل أورام البنكرياس أكثر وضوحًا وأكثر عرضة للتأثر. ويستخدم أحد النهج جسمًا مضادًا ينشّط CD40، وهو مستقبل موجود على الخلايا المناعية، لإعادة برمجة الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم وتخفيف السدى المحيط. وفي بحث قادته مجموعة Gregory Beatty، أظهر هذا النهج نشاطًا ضد أورام البنكرياس لدى الفئران، وكذلك في تجربة بشرية مبكرة، عند دمجه مع العلاج الكيميائي. وتستهدف استراتيجيات تجريبية أخرى الخلايا النخاعية المثبطة مباشرة، أو تحاول حجب الإشارات الكيميائية التي تُبقي الخلايا التائية خارج الورم.

ولا يُعد أي من هذه النهج التشاركية، التي تجمع مثبطات نقاط التفتيش مع أدوية تعدّل السدى أو تستهدف الخلايا النخاعية، علاجًا راسخًا. فهي لا تزال قيد البحث النشط في التجارب السريرية، وحتى الآن لم يتجاوز أي منها المرحلة التجريبية للاستخدام الروتيني.

وتبين أن مقاومة سرطان البنكرياس للعلاج المناعي تتكون من طبقات: ورم لا يبدو غالبًا غريبًا بدرجة كبيرة منذ البداية، وحاجز مادي بُني لإبقاء الخلايا المناعية خارجه، وبيئة مناعية مليئة بالخلايا غير المناسبة للمهمة. وقد يكون من الممكن تجاوز كل طبقة بمفردها. لكنها مجتمعة أثبتت صعوبة التغلب عليها باستخدام مثبطات نقاط التفتيش التي تحقق نتائج جيدة جدًا في أماكن أخرى. وتشير الاستثناءات، أي الأورام المصابة بخلل في إصلاح عدم التطابق والناجين النادرين على المدى الطويل الذين يحملون مستضدات جديدة يسهل التعرف إليها بصورة خاصة، إلى أن الحاجز ليس مطلقًا. ويبقى ما إذا كانت الاستراتيجيات التشاركية قادرة على تكرار هذا النجاح على نطاق أوسع أحد الأسئلة المفتوحة الرئيسية في أبحاث سرطان البنكرياس.