كيف يمكن لبكتيريا الأمعاء أن تؤثر في خطر الإصابة بالسرطان ونجاح العلاج

تعيش تريليونات البكتيريا داخل أمعاء الإنسان، وتؤثر بصمت في الهضم والتمثيل الغذائي ووظائف المناعة. وخلال العقد والنصف الماضيين، اكتشف الباحثون أن هذا المجتمع، المعروف باسم ميكروبيوم الأمعاء، يرتبط أيضًا بالسرطان على نحو مفاجئ. يبدو أن بعض بكتيريا الأمعاء تساعد على بدء نشوء الأورام، بينما يبدو أن أنواعًا أخرى تساعد الجهاز المناعي على مهاجمة الأورام بعد تشكلها، بما في ذلك أثناء العلاج بأدوية العلاج المناعي الحديثة. ولا تزال الصورة غير مكتملة، لكن عددًا قليلًا من النتائج المحددة ثبت بدرجة كافية ليشكّل أساس فهم العلماء لهذه الصلة.

عندما تساعد بكتيريا الأمعاء على بدء نشوء الورم

حظيت بكتيريا واحدة باهتمام يفوق أي بكتيريا أخرى في هذا المجال: Fusobacterium nucleatum. تعيش هذه البكتيريا عادةً في الفم، لكنها تظهر بمستويات أعلى بكثير داخل أنسجة أورام القولون والمستقيم مقارنةً بأنسجة القولون السليمة. ولا يمثل ذلك بحد ذاته سوى ارتباط. وما يجعل هذه النتيجة ذات آلية واضحة هو جزيء محدد تحمله البكتيريا، يرتبط ببروتين على سطح خلايا القولون، وهو بروتين يساعد الخلايا عادةً على الالتصاق ببعضها والتصرف بطريقة منظمة. وعندما يرتبط الجزيء البكتيري بهذا البروتين، يُفعَّل مسار لإشارات النمو داخل الخلية، ما يدفع خلايا القولون إلى الانقسام أكثر مما ينبغي.

ولا تُعد Fusobacterium العامل المسبب الوحيد. إذ يمكن لسلالة محددة من Bacteroides fragilis، وهي بكتيريا تكون عادةً عضوًا غير ضار في مجتمع الأمعاء، أن تنتج سمًّا يستثير نوعًا معينًا من الاستجابة المناعية الالتهابية في بطانة القولون. وفي دراسات أُجريت على الفئران، أسرعت هذه السلالة المنتجة للسم في تشكل أورام القولون من خلال تنشيط خلايا مناعية تعزز الالتهاب بدلًا من تهدئته.

وجدت أبحاث مختبر Cynthia Sears، التي ربطت أولًا بين هذه السلالة المنتجة للسم وأورام القولون، أمرًا ذا صلة لدى البشر لاحقًا. فكثيرًا ما يحمل المرضى المصابون بحالة وراثية تُسمى داء السلائل الغدي العائلي، والذين يواجهون خطرًا مرتفعًا جدًا مدى الحياة للإصابة بسرطان القولون والمستقيم، مستعمرات من البكتيريا متجمعة معًا على بطانة الأمعاء في تراكيب تُسمى الأغشية الحيوية. ويمكن أن تشمل هذه الأغشية الحيوية الأنواع نفسها المحفزة للأورام التي وُجدت لدى الفئران. وتشير إمكان ملاحظتها لدى فئة عالية الخطورة إلى أن تجمع البكتيريا، وليس الأنواع المنفردة فقط، قد يكون مهمًا في كيفية نشوء الأورام في القولون.

مشكلة ثانية: بكتيريا تساعد الأورام على مقاومة العلاج

لا ينتهي دور Fusobacterium بالضرورة بعد تشكل الورم. فقد وجدت أبحاث أُجريت على أنسجة سرطان القولون والمستقيم أنها يمكن أن تساعد أيضًا الخلايا السرطانية على البقاء أثناء العلاج الكيميائي. ويبدو أن البكتيريا تفعل ذلك من خلال التأثير في عملية خلوية فطرية تتيح للخلايا المجهدة إعادة تدوير الأجزاء التالفة والبقاء بدلًا من الموت. وفي عينات سرطان القولون والمستقيم، ارتبط وجود Fusobacterium بمستويات أعلى بمقاومة أكبر لأدوية العلاج الكيميائي القياسية. ويشير هذا النمط إلى أن الكائن نفسه المتورط في بدء بعض أورام القولون قد يجعل علاجها أصعب في مرحلة لاحقة.

كيف تدرب بكتيريا الأمعاء الجهاز المناعي

لفهم سبب أهمية البكتيريا في العلاجات التي تعتمد على الجهاز المناعي، من المفيد النظر في وظيفة ميكروبية أكثر اعتيادًا بكثير: هضم الألياف. فعندما تخمّر بكتيريا الأمعاء الألياف الغذائية، تنتج جزيئات صغيرة تُسمى الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، ومنها حمض يُسمى البيوتيرات. ولا يُعد البيوتيرات مجرد ناتج ثانوي لعملية التمثيل الغذائي؛ إذ يرسل إشارات إلى الخلايا المناعية في بطانة القولون ويشجع مجموعة فرعية منها، تُسمى الخلايا التائية التنظيمية، على التطور.

تعمل الخلايا التائية التنظيمية بطريقة تشبه دواسة الفرامل في الجهاز المناعي، إذ تمنع الالتهاب من الخروج عن السيطرة. وتوضح هذه الآلية الواحدة نمطًا أوسع في هذا المجال. فبكتيريا الأمعاء لا تشغل حيزًا في الجهاز الهضمي فحسب؛ بل تشكل بصورة نشطة مدى هدوء الجهاز المناعي أو تفاعله، مع عواقب تمتد إلى ما هو أبعد من الأمعاء نفسها.

بكتيريا الأمعاء ونجاح العلاج المناعي

تزداد أهمية هذا الدور في تشكيل المناعة من الناحية السريرية مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية، وهي فئة من أدوية السرطان تعمل على تحرير المكابح الطبيعية للجهاز المناعي كي يتمكن من مهاجمة الخلايا السرطانية. وقد وجدت عدة دراسات مستقلة، نُشرت في الفترة نفسها تقريبًا، أن مرضى السرطان الذين لديهم أنماط معينة من بكتيريا الأمعاء كانوا أكثر احتمالًا للاستجابة للعلاج بمثبطات نقاط التفتيش المضادة لـPD-1، وذلك عبر أنواع مختلفة من الأورام، بما فيها الميلانوما والسرطانات الظهارية. وقد حللت إحدى هذه الدراسات، التي قادها فريق بحثي ضم Jennifer Wargo، بكتيريا الأمعاء لدى المرضى إلى جانب تحليل مناعي مفصل لأورامهم. وارتبط مجتمع بكتيري أكثر تنوعًا وملاءمة بنشاط مناعي أقوى داخل الورم نفسه.

ولا تقتصر هذه العلاقة على أدوية مضادة لـPD-1. ففي الفئران، اعتمد التأثير المضاد للأورام الناتج عن تثبيط نقطة التفتيش CTLA-4 بدرجة كبيرة على وجود بكتيريا محددة في الأمعاء. واستجابت الحيوانات التي رُبّيت من دون مجتمع طبيعي من بكتيريا الأمعاء بدرجة أسوأ بكثير للعلاج نفسه. وبشكل منفصل، وجد الباحثون أن إضافة نوع معين من البكتيريا النافعة، Bifidobacterium، إلى مجتمع بكتيريا الأمعاء لدى الفئران حسّنت السيطرة على الورم أثناء العلاج بدواء ذي صلة بنقاط التفتيش، ويبدو أن ذلك حدث من خلال تعزيز قدرة خلايا مناعية معينة على تنبيه بقية الجهاز المناعي إلى وجود الورم.

وبأخذ هذه النتائج قبل السريرية والسريرية معًا، فإنها تشير إلى الفكرة نفسها من اتجاهات مختلفة. يبدو أن ميكروبيوم الأمعاء يؤثر في نجاح العلاج المناعي بمثبطات نقاط التفتيش، رغم أن أنواع البكتيريا المهمة تحديدًا وسبب أهميتها لا يزالان يختلفان إلى حد ما بين الدراسات.

العلاج الكيميائي والمضادات الحيوية والميكروبيوم

ليست مثبطات نقاط التفتيش العلاجات الوحيدة المتأثرة. ففي الفئران، يعمل دواء العلاج الكيميائي سيكلوفوسفاميد جزئيًا من خلال السماح لبعض بكتيريا الأمعاء بالانتقال خارج الأمعاء وتحفيز الخلايا المناعية في أماكن أخرى من الجسم. وعندما أُزيلت هذه البكتيريا، ضعفت التأثيرات المناعية المضادة للأورام للدواء. ويشير ذلك إلى أن بعض فوائد العلاج الكيميائي، وليس فوائد العلاج المناعي فقط، قد تعتمد على وجود مجتمع سليم من بكتيريا الأمعاء.

ويثير هذا الاعتماد قلقًا عمليًا بشأن المضادات الحيوية. فقد وجدت عدة دراسات أُجريت على مرضى السرطان أن استخدام المضادات الحيوية في الفترة المحيطة بالعلاج بمثبطات نقاط التفتيش يرتبط باستجابات أسوأ وبقاء أقصر، وهو نمط متسق بدرجة كافية عبر مجموعات المرضى ليؤخذ على محمل الجد. والتفسير المرجح هو أن المضادات الحيوية واسعة الطيف تعطل مجموعات البكتيريا نفسها التي تدعم النشاط المناعي في الظروف الأخرى. ولا يعني ذلك أنه ينبغي تجنب المضادات الحيوية عند الحاجة الطبية إليها؛ فما تزال العدوى لدى مرضى السرطان بحاجة إلى العلاج، ولا ينبغي إجراء أي تغيير في استخدام المضادات الحيوية إلا بالتشاور مع فريق علاج الأورام المعالج.

اختبار إمكانية تغيير الميكروبيوم

إذا كانت بكتيريا الأمعاء تؤثر في الاستجابة للعلاج المناعي، فإن السؤال التالي الواضح هو ما إذا كان تغيير ميكروبيوم المريض قد يساعد أولئك الذين لا يستجيبون للعلاج. اختبر فريقان سريريان منفصلان ذلك مباشرةً باستخدام زرع microbiota البرازية، وهو إجراء ينقل البراز المعالج والبكتيريا الموجودة فيه من متبرع إلى الجهاز الهضمي للمريض. وفي كلتا التجربتين، تلقى مرضى مصابون بميلانوما متقدمة، وكانوا قد توقفوا عن الاستجابة للعلاج المضاد لـPD-1، زرعًا من مريض سبق أن استجاب جيدًا للعلاج نفسه. وبدأت الأورام لدى مجموعة فرعية من هؤلاء المرضى الذين سبق أن قاوموا العلاج بالاستجابة مجددًا بعد الزرع.

هذه النتائج لافتة حقًا، لكنها صادرة عن تجارب سريرية مبكرة شملت أعدادًا صغيرة من المرضى. ولا يزال زرع microbiota البرازية لهذا الغرض نهجًا قيد البحث ضمن دراسات نشطة، وليس علاجًا معتمدًا للسرطان. ولن يكون من المناسب أن يسعى المرضى إلى هذا الإجراء خارج إطار تجربة سريرية.

ما الذي تُظهره الأدلة وما لا تُظهره

تصف هذه الأبحاث، عند النظر إليها ككل، مجالًا نشطًا ومعقولًا من الناحية البيولوجية ولا يزال في طور النضج. وتدعم مزيج من الدراسات المخبرية والحيوانية والبشرية الصلات بين ميكروبيوم الأمعاء وخطر الإصابة بالسرطان والاستجابة للعلاج الكيميائي ونتائج العلاج المناعي. ولا تزال نسبة كبيرة من الأدلة البشرية رصدية، أي إنها تُظهر ارتباطًا لا إثباتًا صارمًا لعلاقة السبب والنتيجة في كل حالة.

لم يثبت أن أي بروبيوتيك أو مكمل غذائي أو نظام غذائي محدد يغير بصورة موثوقة خطر الإصابة بالسرطان أو نتائج العلاج بالطريقة التي قد توحي بها هذه الدراسات الآلية، كما أن محاولة القيام بذلك من دون توجيه طبي لا تحمل فائدة مثبتة. أما الرسالة الأوضح في الوقت الحالي فهي أن بكتيريا الأمعاء تشارك فعلًا في كيفية تطور السرطان وفي أداء بعض العلاجات. ولهذا تحديدًا يواصل الباحثون دراسة ما إذا كان من الممكن قياس الميكروبيوم أو مراقبته أو تعديله بأمان لمساعدة المرضى في المستقبل.