لقاحات السرطان مقابل لقاح HPV: لماذا يختلف عمل الوقاية والعلاج اختلافًا كبيرًا؟

يُطلَق اسم «لقاحات السرطان» على منتجين طبيين مختلفين جدًا، وهذا الاسم المشترك يخفي فرقًا هائلًا في ما يقوم به كل منهما فعليًا. فأحدهما، وهو لقاح HPV، يُعطى للأشخاص الأصحاء، وغالبًا للمراهقين، قبل سنوات من احتمال ظهور السرطان. أما النوع الآخر، وهو لقاح السرطان العلاجي، فيُعطى لشخص لديه ورم بالفعل، على أمل تحفيز جهازه المناعي على مهاجمته. هاتان مهمتان متناقضتان تقريبًا، وتتطلبان علمًا مختلفًا تقريبًا.

الوقاية من عدوى، لا علاج ورم

ترتبط كل حالة تقريبًا من سرطان عنق الرحم بالعدوى بفيروس الورم الحليمي البشري، أو HPV. وقد وجدت دراسات واسعة لأورام عنق الرحم من مختلف أنحاء العالم الفيروس موجودًا في جميعها تقريبًا، ولهذا تُعد عدوى HPV سببًا ضروريًا للمرض. وقد أعاد هذا الاكتشاف، الذي نشأ من أبحاث حول كيفية تسبب بعض الفيروسات في السرطان، تشكيل تفكير العلماء بشأن الوقاية بالكامل.

إذا كان الفيروس هو العامل المحفز، فإن إيقاف الفيروس ينبغي أن يوقف السرطان. ويعمل لقاح HPV بهذه الطريقة تحديدًا. فهو يدرّب الجهاز المناعي على التعرّف إلى البروتينات الموجودة على سطح سلالات HPV المسببة للسرطان، بحيث إذا واجه الفيروس في أي وقت، يتخلص منه قبل أن يتمكن من إحداث عدوى مستمرة. ومن دون عدوى مستمرة، لا تحدث التغيرات الخلوية البطيئة التي يمكن أن تتحول، على مدى سنوات طويلة، إلى سرطان عنق الرحم. ويُسمى هذا لقاحًا وقائيًا: فهو يمنع المرض قبل أن يبدأ، بالطريقة نفسها التي يمنع بها لقاح الحصبة الإصابة بالحصبة.

وهذه المقارنة مهمة، لأن الحصبة وHPV كلاهما غازيان غريبان عن الجسم. فجهاز المناعة بارع جدًا في التعرّف إلى الأشياء القادمة من خارج الجسم. أما السرطان الذي تشكل بالفعل داخل خلايا الشخص نفسه، فهو مشكلة أكثر تعقيدًا بكثير.

لماذا لا يتعامل الجسم مع الورم باعتباره جسمًا غريبًا؟

الورم ليس غازيًا خارجيًا. فهو ينمو من خلايا المريض نفسه، ويحمل في الغالب البروتينات والآليات الجينية نفسها الموجودة في الأنسجة السليمة. ولدى الجهاز المناعي مكابح مدمجة تمنعه من مهاجمة خلايا الجسم نفسه، وهي آلية تُعرف باسم التحمل المناعي. ومن دون هذه المكابح، كان الجهاز المناعي سيلحق الضرر بالأعضاء الطبيعية باستمرار.

وتعمل آلية الحماية نفسها ضد المرضى عندما يكون الهدف هو مهاجمة السرطان. إذ يجب على لقاح السرطان العلاجي أن يجد طريقة لإقناع الجهاز المناعي بأن مجموعة معينة من الخلايا، رغم أنها تبدو في معظمها «ذاتية»، تستحق الهجوم. وقد أظهرت الأبحاث حول كيفية تفاعل الأورام مع الجهاز المناعي بمرور الوقت، إذ تثبطه أحيانًا وتستثيره أحيانًا أخرى، مدى دقة هذا التوازن. إن تعليم الجهاز المناعي تجاوز التحمل المناعي بأمان مهمة بيولوجية أصعب بكثير من تعليمه التعرّف إلى فيروس غريب بوضوح.

العثور على هدف يستحق الاستهداف

قبل أن يتمكن أي لقاح من العمل، يحتاج العلماء إلى هدف: جزيء ما على الخلية السرطانية يستطيع الجهاز المناعي التعلق به. وتُسمى هذه الجزيئات مستضدات الورم، لكن المشكلة أن كثيرًا منها يظهر أيضًا، بمستويات أقل، على الخلايا السليمة. وهذا التداخل يجعلها تبدو أقرب إلى «الذات» من كونها إشارة تحذير واضحة.

وتأتي فئة أكثر promising من الأهداف من الطفرات التي تتراكم داخل الورم مع نموه. فبعض هذه الطفرات يغير بروتينًا بدرجة تكفي لتكوين شيء جديد فعلًا، وهو جزء يُسمى المستضد الجديد، ولا يوجد في أي نسيج سليم. وأظهرت تجارب مبكرة على مرضى الميلانوما أن اللقاحات المبنية على طفرات الورم الخاصة بكل شخص يمكن أن تحفز استجابة مناعية تستهدف هذه المستضدات الجديدة تحديدًا. ولأن ورم كل مريض يحمل مجموعة مختلفة من الطفرات، فإن هذا النهج لا يعمل إلا بوصفه لقاحًا شخصيًا، يُصمم خصيصًا من DNA الورم لدى ذلك الفرد بدلًا من إنتاجه بكميات كبيرة للجميع.

ما الذي اختُبر فعليًا لدى المرضى؟

أوضح مثال واقعي على لقاح السرطان العلاجي هو sipuleucel-T، الذي اعتُمد للرجال المصابين بسرطان البروستاتا المتقدم المقاوم للهرمونات. وفي تجربة عشوائية، أطال البقاء على قيد الحياة بدرجة متواضعة. وبدلًا من حقن جرعة معيارية، يزيل العلاج الخلايا المناعية من دم المريض، ويعرّضها لبروتين مرتبط بالبروستاتا في المختبر، ثم يعيد حقنها لتحفيز هجوم مناعي. وما زال هذا العلاج أول لقاح سرطان علاجي، وحتى الآن واحدًا من القليل منها، الذي اجتاز هذا الحاجز التنظيمي، وكانت فائدته حقيقية لكنها متواضعة، ولم تكن علاجًا شافيًا.

وقد أحرز نهج المستضدات الجديدة الشخصية تقدمًا أكبر في البيئات البحثية مقارنة بالعلاج المعتمد. ففي تجربة قادها باحثون في معهد Dana-Farber للسرطان، صُممت لقاحات مخصصة من طفرات أورام مرضى الميلانوما أنفسهم، ووجد الباحثون أن اللقاحات قادرة على تحفيز استجابات مناعية ضد مستضدات جديدة متعددة في الوقت نفسه. وفي الفترة نفسها تقريبًا، اختبرت مجموعة بحثية أخرى بقيادة Ugur Sahin وÖzlem Türeci، اللذين أصبحت شركتهما معروفة لاحقًا بعملها على لقاحات COVID-19، فكرة ذات صلة باستخدام mRNA، وهي التقنية نفسها القائمة على التعليمات الجينية والمستخدمة في كثير من لقاحات الأمراض المعدية. وبدلًا من ترميز بروتين فيروسي، شفّر لقاح الميلانوما الخاص بهما طفرات الورم لدى المريض، موجّهًا الخلايا إلى إنتاج تلك البروتينات ومحفزًا الجهاز المناعي على الاستجابة لها. وأظهرت الدراستان أن هذا النوع من اللقاحات الشخصية يمكن أن ينشّط الجهاز المناعي ضد الطفرات الفريدة للورم. لكن لم تُظهر أي منهما علاجًا شافيًا واسع النطاق ومستدامًا من النوع الذي يحققه اللقاح الوقائي من خلال منع العدوى بشكل مباشر. وما تزال هذه الأساليب تجريبية، وقد اختُبرت لدى أعداد صغيرة نسبيًا من المرضى.

العقبات التي لا تزال قائمة

حتى لقاح المستضدات الجديدة المصمم جيدًا يواجه مشكلة أخرى: فالأورام ليست متجانسة. وقد أظهر التسلسل التفصيلي للأورام من مناطق مختلفة من السرطان نفسه أن الخلايا داخل الورم الواحد قد تحمل طفرات مختلفة عن بعضها، وهو نمط يُسمى عدم تجانس الورم. وقد يفوّت لقاح مبني على مجموعة واحدة من المستضدات الجديدة خلايا سرطانية موجودة في أماكن أخرى من الورم نفسه ولم تحمل تلك الطفرات المحددة، مما يترك فرصة لاستمرار السرطان أو عودته.

وعند جمع ذلك مع مشكلة التحمل المناعي الموصوفة سابقًا، يصبح أكثر وضوحًا سبب تقدم لقاحات السرطان العلاجية بوتيرة أبطأ من اللقاحات الوقائية، رغم عقود من الجهود. فاستهداف فيروس بسيط نسبيًا: تبدو بروتينات HPV متشابهة بغض النظر عن خلية عنق الرحم التي أصابها. أما الورم، فعلى النقيض، قد يكون هدفًا متغيرًا ومتباينًا داخليًا، ويشبه أيضًا أنسجة المريض السليمة.

هدفان مختلفان تحت اسم واحد

ينجح لقاح HPV لأنه يحل مشكلة أبسط: إيقاف العدوى قبل أن تتاح لها فرصة التسبب في السرطان. أما لقاحات السرطان العلاجية فتحاول تحقيق شيء أصعب بكثير، إذ تطلب من الجهاز المناعي التعرّف إلى خلايا تبدو في معظمها مثل خلايا الجسم نفسه وتدميرها، داخل ورم قد يحتوي بالفعل على مجموعات متعددة متمايزة جينيًا. ويوجد تقدم، بدءًا من اعتماد sipuleucel-T ووصولًا إلى المؤشرات المبكرة من لقاحات المستضدات الجديدة الشخصية واللقاحات المعتمدة على mRNA، لكنه كان تدريجيًا لا تحويليًا. وما إذا كان يمكن في نهاية المطاف توسيع نطاق اللقاحات الشخصية الموجهة ضد الطفرات وجعلها فعالة بصورة موثوقة عبر مزيد من أنواع السرطان، فما يزال سؤالًا مفتوحًا يعمل المجال بنشاط على الإجابة عنه.