لماذا يرتفع خطر الإصابة بالسرطان بشكل حاد مع التقدم في العمر؟

نمط يظهر في كل مكان تقريبًا

بالنسبة إلى معظم السرطانات، لا يرتفع الخطر تدريجيًا وبخط مستقيم مع تقدم الناس في العمر، بل يقفز بشكل واضح. إذ يرتفع معدل الإصابة بشدة بعد منتصف العمر ويواصل الصعود حتى الشيخوخة، وهو نمط يظهر في سرطانات الرئة والقولون والمستقيم والثدي والبروستاتا، وفي أنواع أخرى كثيرة من السرطان. في خمسينيات القرن العشرين، لاحظ باحثان هما Peter Armitage وRichard Doll أن هذا المنحنى يطابق شكلًا رياضيًا محددًا. وكان يبدو شبيهًا بما قد تتوقعه إذا كان السرطان يتطلب تراكم عدة تغيرات منفصلة داخل خلية واحدة، واحدًا تلو الآخر، بدلًا من أن يكون ناتجًا عن حدث مفاجئ واحد. وقد تعامل نموذجهما متعدد المراحل مع السرطان بوصفه نهاية سلسلة من الأحداث، لا حادثًا يقع في خطوة واحدة. وقد صمدت هذه الفكرة جيدًا. فهي تفسر لماذا يكون السرطان نادرًا في الطفولة وشائعًا في الشيخوخة، ببساطة لأن إكمال هذه السلسلة يستغرق وقتًا.

تتراكم الطفرات بهدوء، حتى في الأنسجة السليمة

ما الذي يتراكم فعليًا خلال هذه السلسلة؟ في الغالب، تغيرات صغيرة في الشفرة الجينية للخلايا الفردية، تُعرف باسم الطفرات الجسدية. وهذه الطفرات ليست موروثة؛ بل تظهر في خلية واحدة خلال حياة الشخص، ولا تنتقل إلا إلى الخلايا المنحدرة من تلك الخلية. وكلما طال عمر الشخص، زادت الفرص التي أتيحت لخلاياه لاكتساب طفرات بسبب أخطاء نسخ الحمض النووي، أو التعرض لمواد ضارة، أو التلف الكيميائي العادي الناتج عن مرور الوقت.

وجد الباحثون الذين قاموا بتسلسل الأنسجة الطبيعية الخالية من السرطان أمرًا لافتًا: فالجلد العادي المأخوذ من أشخاص أصحاء يحمل بالفعل عددًا مفاجئًا من الطفرات في جينات معروفة بدورها في تحفيز السرطان. بل إن بعض مجموعات الخلايا الطافرة هذه كانت قد توسعت، متفوقة على الخلايا المجاورة، من دون أن تُنتج ورمًا. وبشكل منفصل، يبدو ظهور هذه الطفرات عبر أنواع كثيرة من الأنسجة ثابتًا بصورة لافتة، ويشبه عمل الساعة، إذ تتراكم بمعدل يمكن التنبؤ به إلى حد كبير مع مرور السنين. ولا يعني أي من ذلك أن الخلايا الطافرة محكوم عليها بأن تصبح سرطانية. بل يعني أن المواد الجينية الأولية اللازمة لنشوء السرطان أكثر شيوعًا بكثير في الأنسجة الأكبر سنًا والسليمة ظاهريًا مما قد يتوقع معظم الناس.

عندما تستولي خلية دم واحدة على المشهد

يوفر نخاع العظم أحد أوضح الأمثلة على هذا النوع من التراكم. فمع تقدم الناس في العمر، يصبح من الشائع بشكل متزايد أن تتكاثر خلية جذعية واحدة مكوِّنة للدم وتحمل طفرة مرتبطة بالسرطان، بحيث تمثل حصة كبيرة على نحو غير معتاد من خلايا دم الشخص، وهي حالة تُسمى تكوّن الدم النَّسِيلِي (clonal hematopoiesis). ويمكن اكتشافها في عينات الدم العادية باستخدام التسلسل الجيني، كما يرتفع انتشارها بشدة مع التقدم في العمر. ويواجه الأشخاص الذين يحملون هذه الحالة خطرًا إحصائيًا أعلى للإصابة لاحقًا بسرطان الدم، رغم أن معظمهم لن يُصابوا به. وهي تمثل لقطة واضحة قابلة للقياس للتراكم الطفري الذي يتنبأ به النموذج متعدد المراحل، غير أنها تظهر في الدم بدلًا من ورم صلب.

خلايا ترفض الانقسام، والمشكلات التي تترتب على ذلك

لا تستمر كل خلية متضررة في الانقسام وتراكم مزيد من المشكلات. إذ تدخل كثير من الخلايا في حالة تُسمى شيخوخة الخلايا، تتوقف فيها الخلية نهائيًا عن الانقسام استجابةً للضرر أو الإجهاد. وهذا يمثل، جزئيًا، آلية حماية. فالخلية الهرمة لا يمكنها أن تتحول إلى ورم بمفردها، لأنها تقاعدت فعليًا من عملية التكاثر. لكن الخلايا الهرمة لا تبقى ساكنة. فهي تفرز مزيجًا من جزيئات الإشارة الالتهابية، يُسمى أحيانًا النمط الإفرازي المرتبط بشيخوخة الخلايا، وينتشر هذا المزيج في الأنسجة المحيطة.

ساعدت الأبحاث المرتبطة بعمل Judith Campisi في ترسيخ فكرة أن هذا الإفراز سلاح ذو حدين. ففي المدى القصير، يمكن أن يساعد على استدعاء الخلايا المناعية لإزالة الأنسجة المتضررة. لكن مع تراكم الخلايا الهرمة مع التقدم في العمر، يمكن لإفرازاتها المزمنة أن تعيد تشكيل البيئة النسيجية المحلية بطرق تشجع نمو الخلايا غير الطبيعية المجاورة بدلًا من كبحه. وقد تنتهي عملية صُممت لإيقاف خلية متضررة واحدة إلى مساعدة الخلايا المجاورة لها على المضي قدمًا.

مراقبة آخذة في الضعف

يعمل الجهاز المناعي عادةً مثل دورية تفتش عن الخلايا غير الطبيعية وتقضي عليها قبل أن تتحول إلى مشكلة. لكن هذه الدورية تفقد بعض حدتها مع التقدم في العمر، وهو تراجع يُعرف باسم شيخوخة الجهاز المناعي (immunosenescence). تصبح الخلايا التائية، وهي الصيادون المتخصصون في الجهاز المناعي الذين يستهدفون الخلايا غير الطبيعية، أقل تنوعًا وأقل استجابة بمرور الوقت، كما تتباطأ فروع أخرى من الدفاع المناعي أيضًا. والنتيجة العملية هي نظام مراقبة قد تقل قدرته على اكتشاف الخلايا الخبيثة أو ما قبل الخبيثة في مراحلها المبكرة، في الوقت الذي يرتفع فيه العدد الأساسي لهذه الخلايا مع التقدم في العمر. ويبدو توقيت الأمر متناقضًا تقريبًا: ففي الوقت الذي تتراكم فيه الخلايا الطافرة والهرمة، يصبح النظام المكلف بمراقبتها أقل فاعلية.

التهاب لا ينطفئ تمامًا

تميل الأنسجة المتقدمة في العمر أيضًا إلى الاستمرار في حالة من الالتهاب منخفض الدرجة التي لا تزول بالكامل، وهي ظاهرة يسميها الباحثون الالتهاب المرتبط بالشيخوخة (inflammaging). وتتداخل هذه الظاهرة بصورة وثيقة مع الخلايا الهرمة الموصوفة أعلاه، إذ إن إفرازاتها جزء مما يحافظ على استمرار هذا الالتهاب الأساسي. وقد تعمل الأنسجة الملتهبة مزمنًا مثل تربة خصبة، فتساعد الخلايا الطافرة على البقاء، والتنافس بنجاح مع الخلايا المجاورة، والتوسع لتكوين مجموعات خلوية أكبر. وهذا لا يعني أن الالتهاب يسبب السرطان بمعنى بسيط ومباشر؛ بل يعني أنه يغير الظروف التي تنمو فيها الخلية الطافرة.

أجزاء أصغر من اللغز نفسه

تضيف بعض التغيرات الأخرى المرتبطة بالعمر إلى هذه الصورة. فتميل العلامات الكيميائية الموجودة على الحمض النووي، التي تتحكم في تشغيل الجينات أو إيقافها، إلى الانحراف مع التقدم في العمر؛ وهو أمر يمكن قياسه تقريبًا مثل ساعة بيولوجية، وقد يؤدي هذا الانحراف إلى اضطراب التنظيم الدقيق الذي يحافظ عادةً على ضبط نمو الخلايا. وبشكل منفصل، يبدو أن آلية الخلية الخاصة باكتشاف تلف الحمض النووي وإصلاحه تصبح أقل كفاءة إلى حد ما في بعض الأنسجة بمرور الوقت، ما يعني أن الأخطاء التي كان سيُصلحها الجسم في السابق تصبح أكثر عرضة للاستمرار. كما تقصر الأغطية الواقية الموجودة في نهايات الكروموسومات، والتي تُسمى التيلوميرات، مع كل انقسام خلوي؛ وعندما تصبح قصيرة بصورة حرجة، يمكنها أن تحفز عدم الاستقرار الجينومي. وغالبًا ما تتجاوز الخلايا السرطانية هذا الحد بإعادة تنشيط إنزيم يعيد بناء التيلوميرات، ما يسمح لها بالانقسام بلا نهاية. وكل عملية من هذه العمليات متواضعة التأثير بمفردها، لكنها مجتمعة ترجّح الكفة.

عمليتان، وأساس بيولوجي واحد

لا تعمل أي من هذه الآليات بمعزل عن غيرها. وقد توصل علماء الأحياء بصورة متزايدة إلى رؤية الشيخوخة والسرطان على أنهما نتيجتان للتغيرات الخلوية الأساسية نفسها، لا مشكلتان منفصلتان تصادف أنهما تشتركان في الخط الزمني. ويتوافق إطار واسع الاستشهاد يصف السمات الجزيئية المميزة للسرطان، وضعه Douglas Hanahan وRobert Weinberg، بصورة وثيقة مع مجموعة موازية من السمات المستخدمة لوصف الشيخوخة نفسها، بما في ذلك عدم الاستقرار الجينومي، والشيخوخة الخلوية، وتغير التواصل بين الخلايا. ولا تسبب الشيخوخة السرطان بطريقة واحدة ومباشرة. بل تعيد تدريجيًا تشكيل البيئة الداخلية والمحيطة بخلايا الجسم، بحيث يصبح من المرجح إحصائيًا أن تكتمل السلسلة النادرة متعددة الخطوات التي تحتاجها الخلية لتصبح سرطانية.

وتهم هذه الرؤية في كيفية قراءة هذا البحث. فهي تفسر نمطًا على مستوى السكان بصورة جيدة؛ لكنها لا تتيح لأي شخص حساب خطره الشخصي اعتمادًا على هذه الآليات وحدها، ولا تعني أن بالإمكان حاليًا إبطاء الشيخوخة أو عكسها للوقاية من السرطان. ولا يزال جزء كبير من هذا المجال قيد البحث، بما في ذلك ما إذا كان التخلص من الخلايا الهرمة أو تصحيح التغيرات المرتبطة بالعمر في العلامات الكيميائية للحمض النووي يمكن أن يغير خطر الإصابة بالسرطان بصورة ذات معنى في أي وقت. وفي الوقت الراهن، تساعد هذه النتائج في تفسير سبب تحول التراكم الطويل للتلف العادي في الجسم إلى شيء يتجاوز مجموع أجزائه.