Anhaltendes nahezu vollständiges Ansprechen auf Pembrolizumab plus Chemotherapie bei BRAF-Wildtyp-Schilddrüsenkrebs

Die Quelle berichtet weder über das Alter noch über das Geschlecht der Patientin bzw. des Patienten. Als Diagnose wurde ein anaplastisches Schilddrüsenkarzinom mit BRAF-V600E-Wildtyp (ohne diese spezifische Mutation) und PD-L1-Positivität angegeben; in der Immunhistochemie lag der Tumoranteilsscore bei 80 %. Das bedeutet, dass 80 % der Tumorzellen für dieses Checkpoint-Protein positiv angefärbt waren.

Der Fallbericht dokumentiert eine verbliebene oder wieder aufgetretene Erkrankung nach einer chirurgischen Behandlung des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms. Spezifische Angaben zum chirurgischen Eingriff, zum Ausmaß der Erkrankung beim Wiederauftreten und zu den Symptomen werden im verfügbaren Quellenmaterial nicht beschrieben.

Molekulare Untersuchungen zeigten, dass der Tumor BRAF-V600E-Wildtyp war, also diese häufige aktivierende Mutation, die bei einem Teil der anaplastischen Schilddrüsenkarzinome vorkommt, nicht trug. Die PD-L1-Immunhistochemie ergab einen Tumoranteilsscore von 80 % und klassifizierte den Tumor als PD-L1-positiv mit hoher Expression. Das Krebsstadium und der spezifische histologische Subtyp wurden in der Quelle nicht weiter ausgeführt.

Die Patientin bzw. der Patient wurde operiert; anschließend wurde eine verbliebene oder wieder aufgetretene Erkrankung festgestellt. Danach erfolgte eine Behandlung mit einem multi-gerichteten Tyrosinkinasehemmer, einem oral einzunehmenden Arzneimittel, das mehrere Enzyme der Wachstumssignalübertragung gleichzeitig blockiert; der konkrete Wirkstoff wurde in der Quelle nicht genannt. Nach einem Fortschreiten der Erkrankung unter dieser Therapie begann eine Behandlung mit Pembrolizumab, einem Antikörper, der das Immun-Checkpoint-Protein PD-1 blockiert und dadurch das Immunsystem dabei unterstützt, Tumorzellen anzugreifen, in Kombination mit den Chemotherapien nab-Paclitaxel und Carboplatin.

Nach Beginn der Kombination aus Pembrolizumab, nab-Paclitaxel und Carboplatin beschreibt der Fallbericht ein nahezu vollständiges Ansprechen. Das bedeutet, dass die Tumorlast auf eine sehr geringe verbleibende Menge reduziert wurde, ohne vollständig zu verschwinden, wie anhand bildgebender oder klinischer Untersuchungen beurteilt. Spezifische quantitative Tumormessungen oder Bildgebungsbefunde wurden im verfügbaren Quellenmaterial nicht detailliert angegeben.

Das nahezu vollständige Ansprechen hielt während einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 30 Monaten an. Die Quelle berichtet, dass das Sicherheitsprofil des Dreifachschemas beherrschbar war; konkrete unerwünschte Ereignisse und deren Schweregrade wurden jedoch nicht näher angegeben.

Die Biologie dieses Falls konzentriert sich auf zwei gemeinsam dokumentierte Merkmale, die durch die verfügbare Evidenz jedoch nicht mechanistisch miteinander verknüpft sind: den BRAF-V600E-Wildtypstatus und die hohe PD-L1-Expression. Genomische Untersuchungen zu anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen mit BRAF-Wildtyp beschreiben alternative Treiber wie RAS, TP53, PIK3CA, den TERT-Promotor sowie Veränderungen des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs. Dadurch unterscheidet sich dieser molekulare Subtyp von BRAF-mutierten Tumoren, die mit BRAF/MEK-Inhibitoren behandelt werden können. Dieser genomische Kontext hilft zu erklären, warum statt eines gegen einen Treiber gerichteten Wirkstoffs ein nicht selektiver, multi-gerichteter Tyrosinkinasehemmer eingesetzt wurde und warum diese Behandlung letztlich versagte; allerdings belegt die vorliegende Evidenz den Mechanismus dieses Versagens nicht direkt. Das anschließende nahezu vollständige Ansprechen auf Pembrolizumab plus nab-Paclitaxel und Carboplatin steht im Einklang mit einer Evidenzbasis, die aus einem anderen Anti-PD-1-Wirkstoff beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom sowie aus anderen PD-L1-selektierten Tumorarten stammt, die mit Kombinationen aus Pembrolizumab und Chemotherapie behandelt wurden. Diese Evidenz legt nahe, dass eine hohe PD-L1-Expression mit starken und anhaltenden Ansprechen auf Checkpoint-Blockade-basierte Behandlungsschemata einhergehen kann. Eine indikationsübergreifende Übersichtsarbeit ergab jedoch, dass die PD-L1-Immunhistochemie die Wirksamkeit bei zugelassenen Anwendungen von Checkpoint-Inhibitoren uneinheitlich vorhersagt. Zudem deutet eine separate Evidenz darauf hin, dass der in papillären Schilddrüsenkarzinomen beschriebene Signalweg von der BRAF-Signalübertragung zur Hochregulierung von PD-L1 nicht offensichtlich auf diesen BRAF-Wildtyp-Tumor übertragbar ist. Zusammengenommen ist die Evidenz mit einem Modell vereinbar, bestätigt es jedoch nicht, nach dem die hohe PD-L1-Expression zu diesem anhaltenden Ansprechen über einen von der BRAF-getriebenen Immunflucht unterschiedlichen Mechanismus beigetragen haben könnte.

Dieser Fall veranschaulicht einen günstigen Verlauf in einer Behandlungssituation, in der die genomische und immunologische Biologie die beobachteten Ergebnisse nur teilweise erklärt. Das Fehlen einer behandelbaren BRAF-V600E-Mutation schloss einen therapeutischen Ansatz aus: die BRAF/MEK-Hemmung, mit der bei BRAF-mutierten anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen hohe Ansprechraten erzielt wurden. Stattdessen wurde die Behandlung zunächst auf breiter wirkende zielgerichtete und anschließend auf immunbasierte Ansätze ausgerichtet. Die letztlich eingesetzte Kombination aus Pembrolizumab, nab-Paclitaxel und Carboplatin wird indirekt durch vergleichbare Behandlungsschemata bei anderen PD-L1-positiven Krebsarten unterstützt, bei denen eine Kombination aus Platin- oder Taxan-Chemotherapie und Checkpoint-Blockade die Behandlungsergebnisse gegenüber einer alleinigen Chemotherapie verbesserte. Keine dieser Evidenzen stammt jedoch aus dem anaplastischen Schilddrüsenkarzinom selbst, und es gibt keine Untersuchung, die genau diese Kombination aus drei Arzneimitteln bei diesem Tumortyp prüft. Der hohe PD-L1-Score ist ein plausibler Beitrag zur Tiefe und Dauerhaftigkeit des beobachteten Ansprechens und steht im Einklang mit Daten aus einer Basket-Studie zur PD-1-Blockade bei derselben Krebsart. Die breitere Literatur zu PD-L1 als Biomarker in verschiedenen Krebsarten zeigt jedoch, dass PD-L1 ein unvollkommener Prädiktor ist. Außerdem deutet die separate Literatur zum Schilddrüsenkarzinom darauf hin, dass Immuninfiltrat und entzündliche Signalübertragung ein Ansprechen auf die Behandlung nicht einheitlich begünstigen. Daher bleibt die Möglichkeit bestehen, dass weitere, nicht dokumentierte Faktoren des Tumors oder der Patientin bzw. des Patienten zu diesem Ergebnis beigetragen haben. Der Fall ist als Beispiel für ein anhaltendes Ansprechen unter einer bestimmten Kombination molekularer Merkmale informativ, nicht jedoch als Bestätigung einer allgemein übertragbaren prädiktiven Regel, die den BRAF-Wildtypstatus, die PD-L1-Positivität und die Ergebnisse einer Dreifach-Chemoimmuntherapie miteinander verknüpft.

Diese Analyse basiert auf einem einzelnen veröffentlichten Fall. Daher kann sie nicht feststellen, wie häufig vergleichbare Ansprechen bei ähnlichen Patientinnen und Patienten auftreten, und sie kann den Einfluss des Zufalls oder nicht berichteter klinischer Faktoren, etwa Einzelheiten zu vorausgegangenen Behandlungen, Begleiterkrankungen oder der genauen Dosierung der Chemotherapie, nicht ausschließen. Ein großer Teil der unterstützenden Evidenz für die hier dargestellte biologische Begründung stammt aus anderen Tumorarten (Lungenkrebs, Brustkrebs) oder aus Untersuchungen zu einem anderen Anti-PD-1-Wirkstoff bei derselben Krebsart. Die Übertragung von Ergebnissen zwischen Tumorarten ist angesichts bekannter Unterschiede in der Immun- und Genombiologie von Krebserkrankungen grundsätzlich mit Unsicherheit behaftet. Die dieser Analyse zugrunde liegende Evidenzsuche war auf eine festgelegte Auswahl von Quellen und Evidenztypen beschränkt. Sie stellt keine umfassende systematische Übersichtsarbeit zur Immuntherapie des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms dar; weitere relevante Studien könnten außerhalb des geprüften Umfangs existieren. Als Sekundäranalyse eines veröffentlichten Falls kann dieser Text Einzelheiten, die über die Angaben der Originalquelle hinausgehen, nicht überprüfen, darunter das Krebsstadium, demografische Merkmale der Patientin bzw. des Patienten oder spezifische Bildgebungsbefunde.

Der verfügbare Fallbericht enthält keine eigene Schilderung der Patientin bzw. des Patienten zur Diagnose, zur Entscheidungsfindung bei der Behandlung, zum Erleben der Symptome oder zur Lebensqualität während der Therapie.