Wie das Immunsystem Krebszellen erkennt – und warum es sie manchmal übersieht

Lange bevor ein Tumor groß genug ist, um auf einem Scan sichtbar zu werden, war er oft bereits einer Prüfung durch das Immunsystem ausgesetzt. Der Körper führt ständig eine Art Kontrollprozess durch, der Zellen erkennen soll, die ungewöhnlich aussehen, bevor sie sich ausbreiten können. Zu verstehen, wie dieser Prozess funktioniert und wie er manchmal umgangen werden kann, erklärt sowohl, warum überhaupt manche Krebsarten entstehen, als auch, warum bestimmte moderne Behandlungen das Immunsystem zum Gegenangriff befähigen können.

Wie Immunzellen die Oberfläche einer Zelle lesen

Jede Zelle des Körpers präsentiert ständig kleine Bruchstücke ihrer inneren Proteine auf ihrer Außenoberfläche – fast so, als würde sie Proben von allem zeigen, was in ihrem Inneren geschieht. Diese Bruchstücke werden Antigene genannt und sitzen auf Andockmolekülen, die als MHC-Klasse-I-Moleküle bekannt sind. Spezialisierte weiße Blutkörperchen, sogenannte T-Zellen, patrouillieren im Körper und überprüfen diese präsentierten Bruchstücke. Trägt eine Zelle Bruchstücke eines mutierten oder anderweitig ungewöhnlichen Proteins, kann eine T-Zelle dies als fremd erkennen und die Zelle abtöten.

Bei jeder Zellteilung häufen sich ständig Mutationen an. Viele davon führen zur Bildung von Proteinen, die das Immunsystem zuvor noch nie gesehen hat – ein Grund dafür, warum dieses System überhaupt funktioniert. Manche Krebszellen finden jedoch einen Ausweg: Sie hören einfach auf, ihre Präsentationsmoleküle auf der Oberfläche zu zeigen. Ohne diese Präsentation haben T-Zellen nichts zu überprüfen und ziehen weiter.

Hier kommt ein zweiter Typ von Immunzellen ins Spiel. Natürliche Killerzellen, kurz NK-Zellen, müssen nicht zuerst ein bestimmtes Antigen erkennen. Stattdessen sind sie darauf eingestellt festzustellen, wenn die Präsentation auf der Oberfläche einer Zelle vollständig verschwunden ist – eine Strategie, die als Erkennung des „fehlenden Selbst“ ("missing self") bezeichnet wird. Eine Zelle mit wenig oder keinem MHC auf ihrer Oberfläche wirkt für eine NK-Zelle verdächtig, selbst wenn kein spezifisches Warnsignal vorhanden ist. Im Ergebnis gleichen die beiden Systeme jeweils die Schwachstelle des anderen aus: T-Zellen müssen etwas Ungewöhnliches sehen, während NK-Zellen reagieren, wenn sie überhaupt nichts sehen.

Eine jahrzehntealte Idee, stufenweise bestätigt

Die Vorstellung, dass Immunzellen kontinuierlich nach bösartigen Zellen suchen, ist nicht neu. Im Jahr 1970 schlug der Immunologe Frank Macfarlane Burnet vor, dass das Immunsystem eine fortlaufende Überwachung neu entstehender Krebszellen durchführt und die meisten von ihnen abfängt, bevor sie überhaupt zu einem auffälligen Tumor werden. Damals war dies größtenteils eine Theorie, für die es nur wenige direkte Belege gab.

Jahrzehnte später entwickelte ein von Robert Schreiber geleitetes Forschungsteam diese Idee zu einem detaillierteren Konzept weiter, das heute allgemein als Krebsimmunoediting bezeichnet wird. Es beschreibt die Beziehung zwischen Tumoren und dem Immunsystem als einen Prozess mit drei sich überschneidenden Phasen. In der Eliminationsphase erkennt und zerstört das Immunsystem abnormale Zellen, sobald sie entstehen – ähnlich wie von Burnet ursprünglich vorgeschlagen. Einige abnormale Zellen überleben diesen Schritt jedoch und gelangen in eine Gleichgewichtsphase, in der das Immunsystem sie in Schach hält, ohne sie vollständig zu beseitigen – manchmal über Jahre hinweg. Mit der Zeit kann der wiederholte Immundruck die überlebenden Zellen dazu bringen, Veränderungen zu entwickeln, durch die sie einer Erkennung vollständig entgehen. Das ist die Escape-Phase, in der ein Tumor zu unkontrolliertem Wachstum fähig wird. Dieses Konzept ist eine nützliche Möglichkeit, einen sehr dynamischen Prozess zu ordnen, auch wenn das genaue Tempo dieser Phasen bei menschlichen Patienten noch erforscht wird.

Die Abschaltmechanismen, die Tumoren zu nutzen lernen

T-Zellen sind leistungsfähig. Deshalb verfügt der Körper über Sicherheitsmechanismen, die verhindern sollen, dass sie versehentlich gesundes Gewebe angreifen. Diese Sicherheitsmechanismen werden Immun-Checkpoints genannt: molekulare Bremsen, die die Aktivität einer T-Zelle drosseln, sobald sie ihre Aufgabe erfüllt hat. Ohne solche Checkpoints könnten sich Immunreaktionen zu einer Schädigung körpereigener Zellen steigern.

Krebszellen können diese Bremsen ausnutzen. Manche Tumoren präsentieren Proteine, die direkt einen Checkpoint auf der Oberfläche einer T-Zelle aktivieren und eine herannahende T-Zelle dadurch praktisch dazu bringen, sich selbst abzuschalten, bevor sie angreift. Andere nutzen einen verwandten Checkpoint aus, der die Aktivität von T-Zellen bereits früher in der Immunreaktion dämpft, noch bevor die Zellen den Tumor erreichen. Das Ergebnis ist in beiden Fällen ähnlich: Eine T-Zelle, die einen Tumor korrekt als ungewöhnlich erkannt hat, wird davon abgehalten, ihn anzugreifen.

Die Umgebung eines Tumors

Ein Tumor besteht nie nur aus einer Masse von Krebszellen. Er befindet sich in einem Gemisch aus Blutgefäßen, Signalmolekülen und Immunzellen, das gemeinsam als Tumormikroumgebung bezeichnet wird. Diese Umgebung beeinflusst maßgeblich, ob ein Immunangriff erfolgreich ist. Einige der Immunzellen, die in diesen Bereich gelangen, dienen normalerweise dazu, Immunreaktionen zu beruhigen, und Tumoren können ungewöhnlich große Mengen davon anlocken. Andere rekrutierte Zellen gehören einer anderen Immunzelllinie an und sind darauf spezialisiert, die Aktivität benachbarter T-Zellen und NK-Zellen zu dämpfen. Gemeinsam können diese Zellen rund um einen Tumor eine örtlich begrenzte immunsuppressive Zone schaffen – selbst wenn das Immunsystem in anderen Bereichen des Körpers normal funktioniert.

Eine weitere Komplikation ist die Entzündung. Immunaktivität wird häufig als etwas betrachtet, das Krebs entgegenwirkt. Eine chronische, geringgradige Entzündung in einem Tumor und um ihn herum kann jedoch das Gegenteil bewirken und Gewebeveränderungen fördern, die das Wachstum und die Ausbreitung eines Tumors unterstützen. Immunzellen innerhalb eines Tumors arbeiten daher nicht automatisch zugunsten des Patienten. Ihre Wirkung hängt stark davon ab, welche Zellen vorhanden sind und welche Signale sie umgeben.

Was Immunzellen innerhalb eines Tumors verraten können

Trotz dieser Komplexität liefert das Vorhandensein bestimmter Immunzellen innerhalb eines Tumors wichtige Informationen. Forschungen zu Darmtumoren haben gezeigt, dass Art, Dichte und Lage eingewanderter Immunzellen den klinischen Verlauf eines Patienten vorhersagen können – manchmal stärker als die herkömmliche Tumorstadieneinteilung. Ein Tumor, der stark von bestimmten Immunzellen durchsetzt ist, kann sich anders verhalten als ein ähnlich großer Tumor, in dem nur sehr wenige Immunzellen vorhanden sind. Dieses Muster gilt nicht unbedingt bei jeder Krebsart in gleicher Weise. Es zeigt jedoch, wie wichtig der immunologische Kontext neben Tumorgröße und Ausbreitung sein kann.

Biologie wird zur Behandlung

Das Verständnis von Checkpoints eröffnete einen direkten Weg zur Behandlung. Medikamente, die als Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet werden, blockieren die Bremsen, die Tumoren ausnutzen, und ermöglichen es T-Zellen, ihren Angriff wieder aufzunehmen. Eine klinische Studie zu einem Medikament, das den früher wirkenden Checkpoint blockiert, zeigte bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ein verbessertes Überleben. Dies war eine der ersten eindeutigen Demonstrationen dafür, dass die Reaktivierung des Immunsystems das Leben bedeutend verlängern kann. Verwandte Medikamente, die auf den anderen Checkpoint-Signalweg abzielen, haben seitdem bei einer Reihe von Krebsarten Wirkung gezeigt; bei einigen Patienten wurden anhaltende Behandlungserfolge berichtet.

Ein anderer Ansatz umgeht die natürliche Antigenerkennung vollständig. Bei der CAR-T-Zelltherapie werden die körpereigenen T-Zellen eines Patienten entnommen und im Labor genetisch so verändert, dass sie einen neuen Rezeptor tragen, der ein bestimmtes Ziel auf Krebszellen erkennt. Nach der Rückgabe in den Körper sind diese veränderten Zellen nicht mehr auf die Antigenpräsentation durch MHC angewiesen, um ihr Ziel zu finden. Dieser Ansatz hat bei bestimmten Blutkrebsarten zu anhaltenden Remissionen geführt und ist bislang eines der deutlichsten Beispiele dafür, wie die Immunerkennung gezielt entwickelt werden kann, anstatt sie lediglich wiederherzustellen.

Warum es nicht bei allen Menschen gleich funktioniert

Keine dieser Strategien ist universell wirksam. Das passt zu den großen Unterschieden in der Tumorbiologie zwischen verschiedenen Krebsarten. Ein Tumor, der seine Oberflächenpräsentation bereits verloren, zahlreiche stark immunsuppressive Zellen in seine Umgebung gelockt und mehrere Checkpoint-Signalwege genutzt hat, stellt eine ganz andere Herausforderung dar als ein Tumor, der sich noch in einer früheren Gleichgewichtsphase befindet. Checkpoint-Inhibitoren sind darauf angewiesen, dass bereits T-Zellen vorhanden sind, die den Tumor erkennen können. Sind von vornherein nur wenige Immunzellen in einen Tumor eingedrungen, gibt es möglicherweise nur wenig, was das Medikament freisetzen kann. Die auf ein einzelnes Ziel ausgerichtete CAR-T-Therapie wirkt tendenziell am besten gegen Krebsarten mit einem relativ einheitlichen Oberflächenmarker. Das hat sie bisher vor allem gegen bestimmte Blutkrebsarten erfolgreich gemacht, weniger jedoch gegen solide Tumoren.

Die Krebsimmunologie ist weiterhin ein aktives Forschungsgebiet, vor allem weil diese Mechanismen auf eine Weise zusammenspielen, die noch kartiert wird. Fest steht, dass die Beziehung zwischen einem Tumor und dem Immunsystem weder unveränderlich noch einfach ist. Sie verändert sich im Laufe der Zeit, unterscheidet sich je nach Krebsart und hängt von Einzelheiten innerhalb und rund um einzelne Tumorzellen ab, die Forschende weiterhin untersuchen.